Kabotsantinibin annoskorotustutkimus yhdistelmänä lutetium-177 (177Lu)-PSMA-617:n kanssa potilailla, joilla on metastaattinen kastraatioresistentti eturauhassyöpä (CaboLu)

Sisällyttämiskriteerit:

• Miesten ikä ≥ 18 vuotta.
• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu eturauhasen adenokarsinooma ilman piensolujen histologiaa.
• Aikaisempi orkiektomia ja/tai meneillään oleva androgeenideprivaatiohoito ja seerumin testosteronitaso (kastraatti)
• Aikaisempi hoito vähintään yhdellä aikaisemmalla uudella hormoniterapialla (NHT), joka määritellään toisen sukupolven antiandrogeenihoidoksi, jotka sisältävät, mutta eivät rajoitu näihin, abirateroniasetaatin, enzalutamidin, apalutamidin ja darolutamidin.
• Hänen on täytynyt olla aiemmin hoidettu vähintään kahdella taksaania sisältävällä hoito-ohjelmalla (kuten dosetakseli tai kabatsitakseli).
• ≥ 1 PSMA-positiivinen leesio ja/tai metastaattinen sairaus, joka on pääasiassa PSMA-positiivinen ja jossa ei ole hallitsevaa PSMA-negatiivista metastaattista vauriota.
• On oltava progressiivinen mCRPC hoitavaa tutkijaa kohti.
• ECOG-suorituskykytila ​​≤ 1.

• Riittävä elimen toiminta määritellään seuraavasti:

  • Hematologinen:

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500/µL ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea
    • Valkosolujen määrä ≥ 3000/µL.
    • Verihiutalemäärä ≥ 100 000/µL
    • Hemoglobiini ≥ 9g/dl
    • Seerumin albumiini ≥ 2,5 g/dl
    • PT/INR tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) -testi < 1,3 kertaa laboratorion ULN

  • Maksa:

    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
    • Gilbertin tautia sairastaville henkilöille: ≤ 3 x ULN
    • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3x normaalin yläraja (ULN).

  • Munuaiset:

    • Virtsan proteiini/kreatiniinisuhde (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) tai 24 tunnin virtsan proteiini ≤ 1 g
    • Arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min Cockcroft-Gault-kaavan mukaan
• Seksuaalisesti aktiivisten hedelmällisten potilaiden ja heidän kumppaninsa on suostuttava käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttyjä ehkäisymenetelmiä (esim. estemenetelmiä, mukaan lukien miesten kondomi, naisten kondomi tai pallea spermisidigeelillä) tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. tutkimushoito kohdan 5.4.2 mukaisesti.
• Toipuminen lähtötasoon tai ≤ asteen 1 CTCAE v5 myrkyllisistä vaikutuksista, jotka liittyvät aikaisempiin hoitoihin, elleivät haittavaikutukset ole kliinisesti merkityksettömiä ja/tai stabiileja tukihoidossa.
• Pystyy antamaan tietoon perustuvan suostumuksen ja on valmis allekirjoittamaan hyväksytyn suostumuslomakkeen, joka on liittovaltion ja institutionaalisten ohjeiden mukainen.
• Potilaiden elinajanodote on oltava yli 3 kuukautta.

Poissulkemiskriteerit:

• Muiden tutkittavien syöpälääkkeiden saaminen.
• Aiempi hoito kabosantinibillä
• Aikaisempi hoito Strontium-89:llä, Samarium-153:lla, Renium-186:lla, Renium-188:lla, Radium-223:lla tai puolikehon säteilytys 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista.
• Aiempi PSMA-kohdennettu radioligandihoito
• Minkä tahansa tyyppisen pienimolekyylisen kinaasi-inhibiittorin vastaanotto (mukaan lukien tutkimuskinaasi-inhibiittori) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Kaiken tyyppisen sytotoksisen, biologisen tai muun systeemisen syövän vastaisen hoidon (mukaan lukien tutkimus) vastaanottaminen 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Sädehoito luumetastaaseihin 2 viikon sisällä tai mikä tahansa muu sädehoito 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Systeemihoito radionuklideilla 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta sädehoidosta, eivät ole kelvollisia.
• Oireinen napanuoran puristus tai kliiniset tai radiologiset löydökset, jotka viittaavat uhkaavaan napanuoran puristumiseen.
• Tunnetut aivometastaasit tai kallon epiduraalinen sairaus, ellei sitä ole hoidettu riittävästi sädehoidolla ja/tai leikkauksella (mukaan lukien radiokirurgia) ja stabiili vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta sädehoidon jälkeen tai vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta suuren hoidon jälkeen leikkaus (esim. aivometastaasin poisto tai biopsia).
• Tutkittavien haavan on parantunut täydellisesti suuresta tai pienestä leikkauksesta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Soveltuvien koehenkilöiden on oltava neurologisesti oireettomia ja ilman kortikosteroidihoitoa ensimmäisen tutkimushoidon annoksen ajankohtana.
• Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista, pieni leikkaus 10 päivän sisällä tai henkilöt, jotka eivät ole täysin toipuneet suuresta leikkauksesta.
• Mikä tahansa muu aktiivinen pahanlaatuinen kasvain ensimmäisen tutkimushoidon annoksen ajankohtana tai toisen pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosin 3 vuoden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, joka vaatii aktiivista hoitoa, lukuun ottamatta pahanlaatuisia kasvaimia, joiden etäpesäkkeiden tai kuoleman riski on merkityksetön (esim. vuoden OS-osuus > 90%), kuten paikallisesti parannettavissa olevat syövät, jotka ovat ilmeisesti parantuneet, kuten tyvi- tai levyepiteelisyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä tai rintasyöpä in situ.

• Samanaikainen antikoagulaatio kumariiniaineiden (esim. varfariini), suorien trombiinin estäjien (esim. dabigatraani), Xa-tekijän suoran estäjän betrixabaanin tai verihiutaleiden estäjien (esim. klopidogreeli) kanssa. Sallitut antikoagulantit ovat seuraavat:

  • Pienen annoksen aspiriinin profylaktinen käyttö sydämen suojaamiseksi (soveltuvien paikallisten ohjeiden mukaan) ja pieniannoksisen pienimolekyylipainoisen hepariinin (LMWH) käyttö
  • LMWH:n terapeuttiset annokset tai antikoagulaatio suorilla tekijä Xa:n estäjillä rivaroksabaanilla, edoksabaanilla tai apiksabaanilla potilailla, joilla ei ole tunnettuja aivoetastaasseja ja jotka ovat saaneet vakaata antikoagulanttiannosta vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ilman kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita. antikoagulaatiohoito tai kasvain.

• Nykyiset todisteet hallitsemattomista, merkittävistä sairauksista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

  • Sydän- ja verisuonihäiriöt:

    • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin luokka III tai IV, epästabiili angina pectoris, vakavat sydämen rytmihäiriöt.
    • Aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus [TIA]), sydäninfarkti (MI) tai muut iskeemiset tapahtumat tai tromboembolinen tapahtuma (esim. syvä laskimotukos, keuhkoembolia) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
    • Koehenkilöt, joilla on diagnosoitu satunnainen, subsegmentaalinen PE tai DVT 6 kuukauden sisällä, ovat sallittuja, jos ne ovat stabiileja, oireettomia ja niitä hoidetaan vakaalla annoksella sallittua antikoagulaatiota (katso poissulkemiskriteeri 14) vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
    • Hallitsematon hypertensio määritellään jatkuvaksi verenpaineeksi (BP) ≥ 150 mmHg systolinen tai > 90 mmHg diastolinen optimaalisesta verenpainehoidosta huolimatta.

  • Ruoansulatuskanavan (GI) häiriöt, mukaan lukien ne, joihin liittyy suuri perforaatio- tai fistelimuodostuksen riski:

    • Potilaalla on todisteita ruoansulatuskanavaan tunkeutuvasta kasvaimesta, aktiivisesta mahahaavasairaudesta, tulehduksellisesta suolistosairaudesta (esim. Crohnin taudista), divertikuliitista, kolekystiitistä, oireellisesta kolangiitista tai umpilisäkkeestä, akuutista haimatulehduksesta, akuutista haimatiehyen tai yhteisen sappitiehyen tukkeutumisesta tai mahalaukun ulostulon tukos.
    • Vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio, suolen tukos tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
    • Huomautus: Vatsansisäisen absessin täydellinen paraneminen on vahvistettava ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
  • Mikä tahansa muu tila, joka tutkijan arvion mukaan olisi vasta-aiheinen potilaan osallistumiselle kliiniseen tutkimukseen turvallisuussyistä tai kliinisten tutkimusmenetelmien noudattamisen vuoksi (esim. infektio/tulehdus, suolitukos, kyvyttömyys niellä lääkitystä, sosiaaliset/psykologiset ongelmat jne. .)
• Kliinisesti merkittävä hematuria, hematemesis tai hemoptysis > 0,5 tl (2,5 ml) punaista verta tai muu merkittävä verenvuoto (esim. keuhkoverenvuoto) 12 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Kavitoiva keuhkovaurio(t) tai tunnettu endotrakeaalinen tai endobronkiaalinen sairaus.
• Vauriot, jotka tunkeutuvat suuriin verisuoniin tai peittävät niitä

• Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, jotka estävät turvallisen osallistumisen tutkimukseen.

  • Vakava ei-parantuva haava/haava/luunmurtuma.
  • Kompensoimaton/oireinen kilpirauhasen vajaatoiminta.
  • Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B tai C).
  • Tunnettu COVID-19-sairaushistoria, ellei koehenkilö ole kliinisesti toipunut taudista vähintään 30 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Suuri leikkaus (esim. laparoskooppinen nefrektomia, maha-suolikanavan leikkaus, aivometastaasin poisto tai biopsia) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tai pienet leikkaukset 10 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

• Tutkittavien haavan on parantunut täydellisesti suuresta tai pienestä leikkauksesta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

  - Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta leikkauksesta, eivät ole kelvollisia.

• Korjattu QT-aika laskettuna Friderician kaavalla (QTcF) > 500 ms/EKG (EKG) 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

  --Huomautus: Jos yksittäinen EKG osoittaa QTcF:n, jonka absoluuttinen arvo on > 500 ms, kaksi ylimääräistä EKG:ta noin 3 minuutin välein on suoritettava 30 minuutin sisällä ensimmäisen EKG:n jälkeen, ja näiden kolmen peräkkäisen QTcF-tuloksen keskiarvo käyttää kelpoisuuden määrittämiseen.

• Kyvyttömyys niellä tabletteja
• Aiemmin tunnistettu allergia tai yliherkkyys tutkimushoitovalmisteiden komponenteille.

• Tunnettu HIV-infektio, jossa on havaittavissa oleva viruskuorma 6 kuukauden sisällä hoidon odotetusta alkamisesta.

  --Huomautus: Tähän tutkimukseen voivat osallistua koehenkilöt, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei voida havaita 6 kuukauden sisällä hoidon odotetusta alkamisesta.

• Aktiivinen infektio mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen, röntgenlöydökset ja tuberkuloosin paikallisen käytännön mukaisesti), hepatiitti B (tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) tulos) tai hepatiitti C.
• Huomautus: Koehenkilöt, joilla on mennyt tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. Potilaat, jotka ovat positiivisia hepatiitti C (HCV) -vasta-aineelle, ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:lle.
• Lääketieteelliset, psykiatriset, kognitiiviset tai muut sairaudet, jotka voivat vaarantaa potilaan kyvyn ymmärtää koehenkilön tietoja, antaa tietoon perustuvan suostumuksen, noudattaa tutkimussuunnitelmaa tai suorittaa tutkimuksen loppuun.
• Kohdassa 6.8.2 kuvattuja kiellettyjä lääkkeitä ottavat kohteet. Kiellettyjen lääkkeiden huuhtoutumisjakso, joka kestää vähintään viisi puoliintumisaikaa tai kliinisesti aiheellisen ajan, tulisi suorittaa ennen hoidon aloittamista.