Dose-eskaleringsstudie av Cabozantinib i kombinasjon med Lutetium-177 (177Lu)-PSMA-617 hos pasienter med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (CaboLu)

Inklusjonskriterier:

• Mannlig forsøksperson i alderen ≥ 18 år.
• Histologisk eller cytologisk bekreftet adenokarsinom i prostata uten småcellet histologi.
• Tidligere orkiektomi og/eller pågående androgen-deprivasjonsterapi og et kastratnivå av serumtestosteron (
• Tidligere behandling med minst én tidligere Novel Hormone Therapy (NHT), definert som andregenerasjons antiandrogenterapier som inkluderer, men er ikke begrenset til, abirateronacetat, enzalutamid, apalutamid og darolutamid.
• Må tidligere ha vært behandlet med minst 2 sykluser med et regime som inneholder taxan (som docetaxel eller cabazitaxel).
• ≥ 1 PSMA-positiv lesjon og/eller metastatisk sykdom som hovedsakelig er PSMA-positiv og uten dominerende PSMA-negativ metastatisk lesjon.
• Må ha progressiv mCRPC i henhold til behandlende etterforsker.
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 1.

• Tilstrekkelig organfunksjon som definert som:

  • Hematologisk:

    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/µL uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor
    • Antall hvite blodlegemer ≥ 3000/µL.
    • Blodplateantall ≥ 100 000/µL
    • Hemoglobin ≥ 9g/dL
    • Serumalbumin ≥ 2,5 g/dl
    • PT/INR eller partiell tromboplastintid (PTT) test < 1,3x laboratoriets ULN

  • Hepatisk:

    • Totalt bilirubin ≤ 1,5x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
    • For personer med Gilberts sykdom: ≤ 3x ULN
    • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3x øvre normalgrense (ULN).

  • Nyre:

    • Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), eller 24-timers urinprotein ≤ 1 g
    • Estimert kreatininclearance ≥ 30 ml/min ved Cockcroft-Gault formel
• Seksuelt aktive fertile pasienter og deres partnere må godta å bruke medisinsk aksepterte prevensjonsmetoder (f.eks. barrieremetoder, inkludert mannlig kondom, kvinnelig kondom eller diafragma med sæddrepende gel) i løpet av studien og i 6 måneder etter siste dose av studiebehandling i henhold til pkt. 5.4.2.
• Gjenoppretting til baseline eller ≤ grad 1 CTCAE v5 fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger, med mindre bivirkningene er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved støttebehandling.
• Kunne gi informert samtykke og villig til å signere et godkjent samtykkeskjema som er i samsvar med føderale og institusjonelle retningslinjer.
• Pasienter må ha forventet levealder >3 måneder.

Ekskluderingskriterier:

• Mottar andre undersøkelsesmidler mot kreft.
• Tidligere behandling med cabozantinib
• Tidligere behandling med Strontium-89, Samarium-153, Rhenium-186, Rhenium-188, Radium-223 eller hemi-body-bestråling innen 6 måneder før randomisering.
• Tidligere PSMA-målrettet radioligandterapi
• Mottak av alle typer småmolekylære kinasehemmere (inkludert undersøkelseskinasehemmere) innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen.
• Mottak av enhver type cytotoksisk, biologisk eller annen systemisk kreftbehandling (inkludert undersøkelser) innen 4 uker før første dose av studiebehandlingen.
• Strålebehandling for benmetastaser innen 2 uker eller annen strålebehandling innen 4 uker før første dose studiebehandling.
• Systemisk behandling med radionuklider innen 6 uker før første dose av studiebehandlingen.
• Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling er ikke kvalifisert.
• Symptomatisk ledningskompresjon, eller kliniske eller radiologiske funn som indikerer forestående ledningskompresjon.
• Kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom med mindre de er tilstrekkelig behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inkludert strålekirurgi) og stabile i minst 4 uker før første dose studiebehandling etter strålebehandling eller minst 4 uker før første dose studiebehandling etter større kirurgi (f.eks. fjerning eller biopsi av hjernemetastase).
• Forsøkspersonene må ha fullstendig sårtilheling fra større operasjoner eller mindre operasjoner før første dose av studiebehandlingen.
• Kvalifiserte forsøkspersoner må være nevrologisk asymptomatiske og uten kortikosteroidbehandling på tidspunktet for første dose av studiebehandlingen.
• Større kirurgi innen 4 uker før oppstart av studiemedisin, mindre kirurgi innen 10 dager, eller personer som ikke har kommet seg helt etter en større operasjon.
• Enhver annen aktiv malignitet på tidspunktet for første dose av studiebehandling eller diagnose av annen malignitet innen 3 år før første dose av studiebehandling som krever aktiv behandling, med unntak av maligniteter med en ubetydelig risiko for metastase eller død (f.eks. 5- år OS rate > 90 %), slik som lokalt kurerbare kreftformer som tilsynelatende har blitt kurert, slik som basal- eller plateepitelkreft, overfladisk blærekreft eller brystkreft in situ.

• Samtidig antikoagulasjon med kumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhemmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hemmer betrixaban eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel). Tillatte antikoagulantia er følgende:

  • Profylaktisk bruk av lavdose aspirin for kardio-beskyttelse (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer) og lavdose lavmolekylære hepariner (LMWH)
  • Terapeutiske doser av LMWH eller antikoagulasjon med direkte faktor Xa-hemmere rivaroksaban, edoksaban eller apiksaban hos personer uten kjente hjernemetastaser som er på en stabil dose av antikoagulanten i minst 1 uke før første dose av studiebehandlingen uten klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoagulasjonsregime eller svulsten.

• Aktuelle bevis på ukontrollert, betydelig interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

  • Kardiovaskulære lidelser:

    • Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse III eller IV, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.
    • Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk anfall [TIA]), hjerteinfarkt (MI) eller andre iskemiske hendelser, eller tromboemboliske hendelser (f.eks. dyp venetrombose, lungeemboli) innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen.
    • Personer med diagnosen tilfeldig, subsegmentell PE eller DVT innen 6 måneder er tillatt dersom de er stabile, asymptomatiske og behandlet med en stabil dose tillatt antikoagulasjon (se eksklusjonskriterium 14) i minst 1 uke før første dose av studiebehandlingen.
    • Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) ≥ 150 mm Hg systolisk eller >90 mmHg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling.

  • Gastrointestinale (GI) lidelser inkludert de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse:

    • Personen har bevis på svulst som invaderer mage-tarmkanalen, aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt, akutt obstruksjon av bukspyttkjertelkanalen eller vanlig gallegang, eller obstruksjon av gastrisk utløp.
    • Abdominal fistel, GI-perforasjon, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen.
    • Merk: Fullstendig helbredelse av en intraabdominal abscess må bekreftes før første dose av studiebehandlingen.
  • Enhver annen tilstand som etter etterforskerens vurdering ville kontraindisere forsøkspersonens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn eller overholdelse av kliniske studieprosedyrer (f.eks. infeksjon/betennelse, intestinal obstruksjon, manglende evne til å svelge medisiner, sosiale/psykologiske problemer osv. .)
• Klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hemoptyse av > 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) innen 12 uker før første dose av studiebehandlingen.
• Kaviterende lungelesjon(er) eller kjent manifestasjon av endotrakeal eller endobronkial sykdom.
• Lesjoner som invaderer eller omslutter noen større blodårer

• Andre klinisk signifikante lidelser som vil utelukke sikker studiedeltakelse.

  • Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd.
  • Ukompensert/symptomatisk hypotyreose.
  • Moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B eller C).
  • Kjent historie med COVID-19 med mindre forsøkspersonen har blitt klinisk frisk fra sykdommen minst 30 dager før første dose av studiebehandlingen.
• Større kirurgi (f.eks. laparoskopisk nefrektomi, GI-kirurgi, fjerning eller biopsi av hjernemetastase) innen 2 uker før første dose av studiebehandling eller mindre operasjoner innen 10 dager før første dose av studiebehandling.

• Forsøkspersonene må ha fullstendig sårtilheling fra større operasjoner eller mindre operasjoner før første dose av studiebehandlingen.

  --Forsøkspersoner med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert.

• Korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen.

  --Merk: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolutt verdi > 500 ms, må to ekstra EKGer med intervaller på ca. 3 minutter utføres innen 30 minutter etter det første EKG, og gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene for QTcF vil brukes til å avgjøre kvalifisering.

• Manglende evne til å svelge tabletter
• Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i studiebehandlingsformuleringene.

• Kjent HIV-infeksjon med påvisbar virusmengde innen 6 måneder etter forventet behandlingsstart.

  --Merk: Personer på effektiv antiretroviral terapi med en uoppdagbar virusmengde innen 6 måneder etter forventet behandlingsstart er kvalifisert for denne studien.

• Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse, radiografiske funn og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat), eller hepatitt C.
• Merk: Personer med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Personer som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon er negativ for HCV RNA.
• Medisinske, psykiatriske, kognitive eller andre forhold som kan kompromittere forsøkspersonens evne til å forstå emneinformasjonen, gi informert samtykke, overholde studieprotokollen eller fullføre studien.
• Personer som tar forbudte medisiner som beskrevet i avsnitt 6.8.2. En utvaskingsperiode med forbudte medisiner i en periode på minst fem halveringstider eller som klinisk indisert bør inntreffe før behandlingsstart.