Исследование увеличения дозы кабозантиниба в комбинации с лютеций-177 (177Lu)-PSMA-617 у пациентов с метастатическим резистентным к кастрации раком предстательной железы (CaboLu)

Критерии включения:

• Субъект мужского пола в возрасте ≥ 18 лет.
• Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы без мелкоклеточной гистологии.
• Предшествующая орхиэктомия и/или продолжающаяся терапия андрогенной депривацией и кастрационный уровень тестостерона в сыворотке крови.
• Предшествующее лечение по крайней мере одной предшествующей новой гормональной терапией (НГТ), определяемой как антиандрогенная терапия второго поколения, которая включает, помимо прочего, абиратерона ацетат, энзалутамид, апалутамид и даролутамид.
• Должен пройти не менее 2 циклов терапии, содержащей таксан (например, доцетаксел или кабазитаксел).
• ≥ 1 PSMA-позитивное поражение и/или метастатическое заболевание, преимущественно позитивное по PSMA и без доминирующего PSMA-негативного метастатического поражения.
• У лечащего исследователя должен быть прогрессирующий мКРРПЖ.
• Статус производительности ECOG ≤ 1.

• Адекватная функция органов определяется как:

  • Гематологические:

    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1500/мкл без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора
    • Количество лейкоцитов ≥ 3000/мкл.
    • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл
    • Гемоглобин ≥ 9 г/дл
    • Сывороточный альбумин ≥ 2,5 г/дл
    • Тест ПВ/МНО или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) < 1,3x лабораторной ВГН

  • Печеночный:

    • Общий билирубин ≤ 1,5-кратного установленного верхнего предела нормы (ВГН)
    • Для субъектов с болезнью Жильбера: ≤ 3x ULN
    • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3-кратного верхнего предела нормы (ВГН).

  • Почечная:

    • Соотношение белок/креатинин мочи (UPCR) ≤ 1 мг/мг (≤ 113,2 мг/ммоль) или белок мочи за 24 часа ≤ 1 г
    • Расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта
• Сексуально активные фертильные пациенты и их партнеры должны дать согласие на использование приемлемых с медицинской точки зрения методов контрацепции (например, барьерных методов, включая мужской презерватив, женский презерватив или диафрагму со спермицидным гелем) в ходе исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы препарата. лечение в соответствии с разделом 5.4.2.
• Восстановление до исходного уровня или ≤ 1 степени CTCAE v5 после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.
• Способен предоставить информированное согласие и готов подписать утвержденную форму согласия, которая соответствует федеральным и институциональным правилам.
• Пациенты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни > 3 месяцев.

Критерий исключения:

• Прием других исследуемых противораковых средств.
• Предварительное лечение кабозантинибом
• Предшествующее лечение стронцием-89, самарием-153, рением-186, рением-188, радием-223 или облучением половины тела в течение 6 месяцев до рандомизации.
• Предыдущая радиолигандная терапия, нацеленная на PSMA
• Прием низкомолекулярных ингибиторов киназы любого типа (включая исследуемый ингибитор киназы) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Получение любого типа цитотоксической, биологической или другой системной противоопухолевой терапии (включая исследуемую) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Лучевая терапия метастазов в кости в течение 2 недель или любая другая лучевая терапия в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Системное лечение радионуклидами в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей лучевой терапии не подходят.
• Симптоматическая компрессия пуповины или клинические или рентгенологические данные, указывающие на надвигающуюся компрессию пуповины.
• Известные метастазы в головной мозг или краниальное эпидуральное заболевание, если они не получали адекватного лечения с помощью лучевой терапии и/или хирургического вмешательства (включая радиохирургию) и были стабильными в течение по крайней мере 4 недель до первой дозы исследуемого препарата после лучевой терапии или по крайней мере за 4 недели до первой дозы исследуемого лечения после серьезной хирургическое вмешательство (например, удаление или биопсия метастазов в головной мозг).
• Субъекты должны иметь полное заживление ран после серьезной операции или небольшой операции до первой дозы исследуемого препарата.
• Подходящие субъекты должны быть неврологически бессимптомными и не получать лечения кортикостероидами во время первой дозы исследуемого лечения.
• Серьезная операция в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата, небольшая операция в течение 10 дней или субъекты, которые не полностью восстановились после серьезной операции.
• Любое другое активное злокачественное новообразование во время первой дозы исследуемого препарата или диагноз другого злокачественного новообразования в течение 3 лет до первой дозы исследуемого препарата, требующий активного лечения, за исключением злокачественных новообразований с незначительным риском метастазирования или смерти (например, 5- годовая выживаемость > 90%), такие как местноизлечимые виды рака, которые, по-видимому, были излечены, такие как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома молочной железы in situ.

• Сопутствующая антикоагулянтная терапия препаратами кумаринового ряда (например, варфарином), прямыми ингибиторами тромбина (например, дабигатраном), прямым ингибитором фактора Ха бетриксабаном или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрелом). Разрешенными антикоагулянтами являются:

  • Профилактическое использование низких доз аспирина для кардиозащиты (согласно применимым местным рекомендациям) и низких доз низкомолекулярных гепаринов (НМГ)
  • Терапевтические дозы НМГ или антикоагулянты с прямыми ингибиторами фактора Ха ривароксабаном, эдоксабаном или апиксабаном у субъектов без известных метастазов в головной мозг, которые получают стабильную дозу антикоагулянта в течение по крайней мере 1 недели до первой дозы исследуемого лечения без клинически значимых геморрагических осложнений от режим антикоагуляции или опухоль.

• Текущие доказательства неконтролируемого серьезного интеркуррентного заболевания, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  • Сердечно-сосудистые расстройства:

    • Застойная сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия, серьезные сердечные аритмии.
    • Инсульт (в том числе транзиторная ишемическая атака [ТИА]), инфаркт миокарда (ИМ) или другие ишемические явления или тромбоэмболические явления (например, тромбоз глубоких вен, легочная эмболия) в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
    • Субъекты с диагнозом случайной, субсегментарной ТЭЛА или ТГВ в течение 6 месяцев допускаются, если они стабильны, бессимптомны и получают стабильную дозу разрешенных антикоагулянтов (см. критерий исключения 14) в течение как минимум 1 недели до первой дозы исследуемого препарата.
    • Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как устойчивое артериальное давление (АД) ≥ 150 мм рт. ст. систолическое или > 90 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение.

  • Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свищей:

    • У субъекта есть признаки прорастания опухоли в желудочно-кишечный тракт, активная язвенная болезнь, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит, острая обструкция протока поджелудочной железы или общего желчного протока, или обструкция выходного отдела желудка.
    • Брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
    • Примечание. Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до первой дозы исследуемого препарата.
  • Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия субъекта в клиническом исследовании из соображений безопасности или соблюдения процедур клинического исследования (например, инфекция/воспаление, кишечная непроходимость, неспособность глотать лекарство, социальные/психологические проблемы и т. д.). .)
• Клинически значимая гематурия, кровавая рвота или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) эритроцита или другое значительное кровотечение в анамнезе (например, легочное кровотечение) в течение 12 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Кавитационное поражение легких или известные проявления эндотрахеального или эндобронхиального заболевания.
• Поражения, вторгающиеся или покрывающие любые крупные кровеносные сосуды

• Другие клинически значимые расстройства, препятствующие безопасному участию в исследовании.

  • Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости.
  • Некомпенсированный/симптоматический гипотиреоз.
  • Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (классы B или C по шкале Чайлд-Пью).
  • Известный анамнез COVID-19, за исключением случаев, когда субъект клинически излечился от болезни по крайней мере за 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Обширное хирургическое вмешательство (например, лапароскопическая нефрэктомия, операция на желудочно-кишечном тракте, удаление или биопсия метастазов в головной мозг) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата или небольшие операции в течение 10 дней до первой дозы исследуемого препарата.

• Субъекты должны иметь полное заживление ран после серьезной операции или небольшой операции до первой дозы исследуемого препарата.

  -- Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей операции не имеют права.

• Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) > 500 мс на электрокардиограмму (ЭКГ) в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.

  --Примечание. Если на одной ЭКГ показан QTcF с абсолютным значением > 500 мс, две дополнительные ЭКГ с интервалами примерно в 3 минуты должны быть выполнены в течение 30 минут после первоначальной ЭКГ, и среднее значение этих трех последовательных результатов для QTcF будет использоваться для определения приемлемости.

• Невозможность проглотить таблетки
• Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемых лекарственных форм.

• Известная ВИЧ-инфекция с определяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев после предполагаемого начала лечения.

  --Примечание. Для участия в этом испытании подходят субъекты, получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев после предполагаемого начала лечения.

• Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование, рентгенографические данные и тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)) или гепатит С.
• Примечание. Подходят субъекты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg). Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК ВГС.
• Медицинские, психиатрические, когнитивные или другие состояния, которые могут поставить под угрозу способность субъекта понимать информацию о субъекте, давать информированное согласие, соблюдать протокол исследования или завершить исследование.
• Субъекты, принимающие запрещенные лекарства, как описано в Разделе 6.8.2. Перед началом лечения должен наступить период вымывания запрещенных препаратов в течение не менее пяти периодов полувыведения или по клиническим показаниям.