1型糖尿病における低血糖リスクのバイオマーカーとしてのグルカゴン刺激 (MUGGLE)

血糖値は通常、血糖値を下げるホルモンであるインスリンと、血糖値が低いときに血中に放出されて血糖値を上げるグルカゴンによって制御されます。 1 型糖尿病 (T1D) の人の場合、血糖値を下げるためにインスリン薬を服用すると、危険なほど低い血糖値 (低血糖) になることがあります。 グルカゴンを放出して血糖値を補正する能力は、特にT1Dを何年も患っている人ではさまざまです. この研究は、刺激後の血中グルカゴンレベルが、個人の低血糖および低血糖の経験とどのように比較されるかを調べることを目的としています. この研究は、食後に測定されたグルカゴンが低血糖リスクの血液マーカーとして使用できるかどうかを確立し、リスクの高い個人を特定するのに役立ちます.

仮説：混合食後の低刺激グルカゴン分泌は、低血糖を予測します。

同意する前に、すべての潜在的な参加者には、研究に関する詳細な書面による情報 (英国の一般データ保護規則 (GDPR) および 2018 年データ保護法に準拠) と、研究チームの 1 人とそれについて話し合う機会が提供されます。 すべての参加者は、将来の臨床ケアを害したり危険にさらしたりすることなく、いつでも研究を中止する権利を通知されます。

すべての参加者の研究情報とサンプルをリンクするために、一意の研究 ID が参加者に割り当てられます。 参加者の臨床的特徴とサンプル結果は、参加者の症例報告フォームに記録され、研究データベースに入力されます。

すべての参加者は、コアデータの収集、測定を受け、ベースラインMMTTおよびAST訪問1および2でカニューレを介して絶食および刺激された血液サンプルを提供し、6か月の「ライトMMTT」/繰り返しAST訪問. 訪問 1 および 2 の MMTT および AST テストの順序は、順序効果を確認するためにランダム化されます。 訪問 3 のテストの選択は、訪問 1 および 2 からのグルカゴンのピーク結果によって異なります。訪問 1 および 3 で、参加者は低血糖アンケート データ (クラークおよびゴールド スコア) に記入して、低血糖の認識と生活の質の尺度を評価するよう求められます。 MM-グルカゴンに関連している可能性があります。 参加者には、Abbot FreeStyle Libre Pro 連続血糖モニター (CGM) が提供され、2 週間の連続血糖測定 (CGM) を行うよう求められます。 臨床糖尿病ケアは変更されず、T1D の参加者は、研究中に独自のインスリン療法と自己監視 (CGM または Abbot FreeStyle Libre Pro であっても) を使用します。

空腹時のサンプルは、ベースライン測定のために取得されます：ルーチンのグルコースとHbA1c、保存用の血漿と血清、およびグルコース、グルカゴン、インスリン（C-ペプチド）およびその他の関心のあるマーカーの測定を含む将来のバッチ分析、さらにT1DのヘパリンナトリウムおよびPAXgenesRNAサンプル免疫機能分析。

刺激サンプル (以下のテストの説明を参照): インスリン (C-ペプチド)、グルコース、およびグルカゴンをすべての時点で測定します。

各テスト期間の終わりに、参加者の血糖値がチェックされ、インスリン投与量の調整に関する適切なアドバイスが与えられ、軽食が提供されます。

A) 訪問 1 または 2 (約 2.5 時間) での混合食事許容試験 (MMTT) 理論的根拠: MMTT は、さまざまな標準 MMTT 時点で BD P800 および EDTA 血漿サンプルに保存された混合食事後のグルカゴンの確認分析を提供します ( 0、30、60、90、120 分) 75 人。 グルコースは、同じ時点でシュウ酸フッ化物サンプルで測定されます。

参加者は次のことを行います。

• 訪問中、不快感や問題がないか注意深く監視し、必要に応じて適切なアドバイス/サポートを提供します。
• HP または Fortisip を確保する (6ml/kg から最大 360ml)
• 血液サンプルを採取して、インスリン、C-ペプチド、グルコース、およびグルカゴンを特定の間隔で測定します: 食後 -10、0、30、60、90、120 分。

B) アルギニン刺激試験 (AST) 1 回目または 2 回目 (約 1 時間) の根拠。 MMTT (IV 刺激の必要性を回避するため便利であるにもかかわらず) には、胃内容排出、取り込み、腸内分泌への影響の違いなどの制限があります。 したがって、応答は、MMTT 訪問とは別の訪問で、静脈内アルギニンチャレンジ、アルギニン刺激試験 (AST) (1 分間に 5 g アルギニン) 中に得られた応答と MMTT の間で比較されます。 グルコース、血漿グルカゴン、およびC-ペプチドは、アルギニンボーラス注射後のベースラインおよび特定の間隔で測定されます。 このテストは、主に参加者のベータ細胞の最大インスリン分泌能力をテストするために設計されています。

AST テストには以下が含まれます。

• 設定。 静脈内カテーテルは、両腕の肘前静脈に挿入されます。 一方のアームはアルギニン (アミノ酸) の注入に使用され、もう一方のアームは断続的なサンプリングに使用されます。
• ベースライン サンプルは、-10 分と 0 分で採取されます。 アルギニン塩酸塩の最大刺激用量（5 g）を 45 秒間静脈内注射します。 アルギニンボーラス投与後、2、5、10、15、および 30 分間隔でサンプルを収集します。

C) 「ライト MMTT」 - 来院 1 から約 6 か月後の来院 3 (2 時間) . 臨床データが収集され、さらに低血糖アンケートと 2 週間の CGM データ収集が行われ、参加者は Abbott FreeStyle Libre Pro を盲検化されます。

来院 3 では、来院 1 および 2 で実施された検査のピーク グルカゴン結果によって決定される、「ライト MMTT」または反復 AST のいずれかの検査が選択されます。

データの収集と記録: データは最初に研究固有の症例報告フォーム (CRF) を使用して記録され、ハードコピーは Trial Master File (TMF) に保存されます。 匿名化された研究データは、研究固有のデータベースに記録され、分析前に不一致や欠落データがないか確認されます。

研究の終了 定義: 研究の終了は、データの最終収集を可能にするために、最終参加者の 7 か月のフォローアップ期間の 3 か月後です。

研究からの早期撤退の基準: 参加者が撤退する場合、プロトコルおよび研究の SOP に従って、撤退の時点までデータが収集されます。 参加者が時期尚早に同意を撤回したが取り消さなかった場合、データとサンプルは研究内に残り、分析に含まれます。 同意が撤回された場合、研究サンプルとデータは現地のガイドラインに従って保持/破棄されます。

サンプル: 詳細な SOP/作業指示書には、サンプルの収集、ラベル付け、記録、および管理に関する臨床手順が詳述されています。 研究サンプルの中央研究所分析は、エクセター血液科学研究所で行われます。

保存サンプル: 保存用の余剰サンプルは、受領後 24 時間以内に処理、記録、-80°C で凍結する必要があります。 保存されたすべてのサンプルは研究 ID の下に保存され、ファイルは研究コードを個人を特定できる情報にリンクしており、主任研究員が安全に保持しており、データ保護のトレーニングを受け、職務を遂行するためにこの情報を必要とする担当者のみがアクセスできます。

安全性、定義および報告:

リスク: 血液サンプルは、静脈穿刺の訓練を受けた研究チームのメンバーによって収集されます。 MMTT/AST テスト中は、高血糖のリスクがある可能性があり、必要に応じて適切なアドバイス/サポートが提供されます。

利点: この研究は、参加者の低血糖リスクの理解を深める可能性があります。 長期的には、この研究は、混合食事の後にアルファ細胞がグルカゴンを放出する能力が、低血糖リスクに関連する T1D 患者内で変動し、低血糖リスクのバイオマーカーになる可能性があるという証拠を提供する可能性があります。

有害作用の定義と報告（何を報告すべきか） SAE を記録する期間は、同意の時点から、研究対象者の最後の来院から 1 週間後までです。 指摘された報告可能な副作用は、標準の NHS R&D プロトコルに従って、24 時間以内に CI およびスポンサーに報告されます。

保険: 治験依頼者の公的責任は、研究の計画と管理のためにエクセター大学によって提供されます。 NHS の補償は、サイトでの研究の実施に適用されます。

データの取り扱いと記録の管理: CI は、参加者の匿名性が保護および維持されていることを確認し、参加者の身元が権限のない当事者から保護されていることを確認する責任があります。 CI はデータの「管理者」です。 研究参加者に関連するすべての情報は、英国の GDPR および 2018 年データ保護法、NHS カルディコット ガーディアン、健康と社会的ケアに関する英国のポリシー フレームワーク、および研究倫理委員会の承認に従って機密情報が保持され、管理されます。

各参加者には一意のスタディ ID が割り当てられます。 すべての研究データとサンプルは疑似匿名化され、パスワードで保護された安全な研究データベースに研究 ID で保存されます。 識別可能な情報は、研究チームが研究を実施できるように、NHS サーバーに保持されているパスワードで保護された別の安全なデータベースに保存されます。

研究データのすべての紙のコピーは ID 番号で保管され、研究施設内の施錠され、アクセス制御されたオフィスに保管されます。調査データは、個人を特定できる情報とは別に保持されます。 データ分析に関与する研究者は、個人を特定できるデータにはアクセスできず、匿名化された研究データのみにアクセスできます。 研究出版物や進捗報告書には、個人を特定できるデータは含まれません。

第三者への送信が必要な参加者情報は、これらの疑似匿名化パラメーターに従います。 参加者を特定できるデータが EU 以外に送信されることはありません。

記録の保持とアーカイブ: 調査研究が完了すると、英国のヘルス & ソーシャル ケア ポリシー フレームワークおよびスポンサー トラスト ポリシーの要件として、記録をさらに 15 年間保持することが求められます。 調査の最後に、匿名化されたデータが調査の最終データセットに含まれ、vivli.org に無期限に保存されます。 または同様のスポンサー/資金提供者が承認したデータ リポジトリ。 個人データは、参加者が将来の健康状態のフォローアップ、および/または将来の研究への参加について連絡を受けることに同意した場合に保存されます。 参加者の同意が得られた場合、プロジェクトからのサンプルとデータは、将来の研究に使用するためにペニンシュラ リサーチ バンク (承認された組織バンク、REC ref 19/SW/1059) に贈呈されます。

調査が終了すると、エクセター大学の CI によってアーカイブされます。

統計分析: 75 のサンプル サイズの場合、95% 信頼区間 0.08 ～ 0.49 で、刺激されたグルカゴンと低血糖との間に r=0.3 の相関関係を検出できるはずです。 -ペプチン。

コンプライアンス: CI は、研究がヘルシンキ宣言 (2013 年) の原則、GCP の原則、および健康と社会に関する英国の政策フレームワークを含むがこれに限定されないすべての適用される規制要件に従って実施されることを保証します。 Care and the Medicines for Human Use (Clinical Trial) Regulations 2004、2006、2008、および 2009 で修正されたもの、および将来の関連または代替の EU 規則、Trust and R&D Office のポリシーと手順、およびその後の修正。

出版ポリシー: 結果は論文にまとめられ、査読付きのジャーナルに投稿されます。 アブストラクトは、国内および国際会議に提出されます。 結果は、定期的な社内会議で臨床同僚に提示されます。 調査の主な調査結果を概説する手紙/ニュースレターがすべての参加者に送信され、調査のウェブサイトにアップロードされます。 対面/オンラインイベントもアレンジ可能です。