Stimuliertes Glucagon als Biomarker des hypoglykämischen Risikos bei Typ-1-Diabetes (MUGGLE)

Der Blutzuckerspiegel wird normalerweise durch Insulin, ein Hormon, das hohe Blutzuckerspiegel senkt, und Glukagon, das ins Blut freigesetzt wird, um den Glukosespiegel zu erhöhen, kontrolliert, wenn die Werte niedrig sind. Bei Menschen mit Typ-1-Diabetes (T1D) kann die Einnahme von Insulinmedikamenten zur Senkung des Blutzuckerspiegels manchmal zu gefährlich niedrigen Blutzuckerspiegeln (Hypoglykämie) führen. Die Fähigkeit, Glucagon freizusetzen und den Blutzucker zu korrigieren, kann variieren, insbesondere bei Menschen, die seit Jahren an T1D leiden. Die Studie zielt darauf ab, herauszufinden, wie sich die Blutglukagonspiegel nach einem Stimulus mit der eigenen Erfahrung einer Person mit Hypoglykämie und Hypoglykämie vergleichen lassen. Diese Forschung wird feststellen, ob Glucagon, das nach einer Mahlzeit gemessen wird, als Blutmarker für das Hypoglykämierisiko verwendet werden könnte und dabei helfen könnte, Personen mit hohem Risiko zu identifizieren.

Hypothese: Eine geringe stimulierte Glukagonsekretion nach einer gemischten Mahlzeit (MM) sagt eine Hypoglykämie voraus.

Vor der Zustimmung erhalten alle potenziellen Teilnehmer detaillierte schriftliche Informationen über die Studie (die der britischen Datenschutz-Grundverordnung (DSGVO) und dem Datenschutzgesetz von 2018 entsprechen) und die Möglichkeit, sie mit einem Mitglied des Forschungsteams zu besprechen. Alle Teilnehmer werden über ihr Recht informiert, jederzeit aus der Studie auszuscheiden, unbeschadet oder Gefährdung einer zukünftigen klinischen Versorgung.

Dem Teilnehmer wird eine eindeutige Studien-ID zugewiesen, um alle Studieninformationen und Proben der Teilnehmer zu verknüpfen. Die klinischen Merkmale und Probenergebnisse des Teilnehmers werden auf dem Fallberichtsformular des Teilnehmers aufgezeichnet und in die Studiendatenbank eingegeben.

Alle Teilnehmer werden Kerndatenerfassung, Messungen und nüchternen und stimulierten Blutproben über eine Kanüle bei den Basis-MMTT- und AST-Besuchen 1 und 2 und erneut bei den 6-monatigen „leichten MMTT“ / wiederholten AST-Besuchen unterzogen. Die Reihenfolge der MMTT- und AST-Tests in den Visiten 1 und 2 wird randomisiert, um einen Reihenfolgeeffekt zu überprüfen. Die Testauswahl für Besuch 3 hängt von den höchsten Glukagon-Ergebnissen von Besuch 1 und 2 ab. Bei Besuch 1 und 3 werden die Teilnehmer gebeten, die Hypoglykämie-Fragebogendaten (Clarke- und Gold-Scores) auszufüllen, um das Bewusstsein für Hypoglykämie und Lebensqualitätsmessungen zu bewerten kann sich auf das MM-Glukagon beziehen. Die Teilnehmer erhalten ein kontinuierliches Blutzuckermessgerät (CGM) FreeStyle Libre Pro von Abbot und werden gebeten, eine zweiwöchige kontinuierliche Messung des Blutzuckers (CGM) durchzuführen. Die klinische Diabetesversorgung wird nicht geändert und Teilnehmer mit T1D werden während der Studie ihre eigenen Insulinregime und Selbstüberwachung (auch wenn CGM oder Abbot FreeStyle Libre Pro) verwenden.

Nüchternproben werden für Basismessungen entnommen: routinemäßiger Glukose- und HbA1c-Wert, Plasma und Serum zur Lagerung und zukünftigen Chargenanalyse, einschließlich Messungen von Glukose, Glukagon, Insulin (C-Peptid) und anderen interessierenden Markern, plus Natriumheparin und PAXgenesRNA-Proben für T1D Immunfunktionsanalyse.

Stimulierte Proben (siehe Testbeschreibungen unten): Insulin (C-Peptid), Glucose und Glucagon werden zu allen Zeitpunkten gemessen.

Am Ende jedes Testzeitraums wird der Blutzucker des Teilnehmers überprüft und es werden entsprechende Ratschläge zur Anpassung der Insulindosis gegeben, und es wird eine leichte Mahlzeit bereitgestellt.

A) Mixed Meal Tolerance Test (MMTT) bei Visite 1 oder 2 (ca. 2½ Stunden) Begründung: Der MMTT liefert eine Bestätigungsanalyse von in BD P800 gelagertem Glukagon nach gemischten Mahlzeiten und EDTA-Plasmaproben zu einer Reihe von Standard-MMTT-Zeitpunkten ( 0, 30, 60, 90 und 120 min) bei 75 Personen. Glukose wird in Fluorid-Oxalat-Proben zu denselben Zeitpunkten gemessen.

Die Teilnehmer werden:

• während ihres Besuchs engmaschig auf Beschwerden oder Probleme überwacht werden und bei Bedarf entsprechende Ratschläge/Unterstützung erhalten.
• Stellen Sie sicher, dass HP oder Fortisip (6 ml/kg bis maximal 360 ml) verabreicht werden.
• Blutproben entnehmen lassen, um Insulin, C-Peptid, Glukose und Glukagon in bestimmten Intervallen zu messen: -10, 0, 30, 60, 90, 120 Minuten nach der Mahlzeit.

B) Arginin-Stimulationstest (AST) Besuch 1 oder 2 (ca. 1 Stunde) Begründung. Ein MMTT (obwohl es bequem ist, weil es die Notwendigkeit eines IV-Stimulus vermeidet) hat Einschränkungen, einschließlich Unterschieden in der Magenentleerung, Aufnahme und Wirkung auf die enteroendokrine Sekretion. Daher werden die Antworten während des MMTT mit denen verglichen, die während einer intravenösen Arginin-Provokation, Arginin-Stimulationstest (AST), (5 g Arginin während 1 Minute) bei einem anderen Besuch als dem MMTT-Besuch erhalten wurden. Glukose, Plasmaglukagon und C-Peptid werden zu Studienbeginn und in bestimmten Intervallen nach der Arginin-Bolusinjektion gemessen. Dieser Test dient in erster Linie dazu, die maximale Insulinsekretionskapazität der Betazellen eines Teilnehmers zu testen.

Der AST-Test beinhaltet:

• Installieren. Intravenöse Katheter werden in beide Arme in die antekubitalen Venen eingeführt. Ein Arm wird für die Infusion von Arginin (Aminosäure) und der andere Arm für intermittierende Probenentnahmen verwendet.
• Basislinienproben werden bei -10 und 0 Minuten genommen. Eine maximal stimulierende Dosis Argininhydrochlorid (5 g) wird 45 Sekunden lang intravenös injiziert. Die Proben werden in 2-, 5-, 10-, 15- und 30-Minuten-Intervallen nach dem Arginin-Bolus entnommen.

C) „Leichter MMTT“ – Besuch 3, ca. 6 Monate nach Besuch 1 (2 Stunden) Dieser Test ist wie oben für MMTT beschrieben, aber es wird nur eine einzige Probe zum aussagekräftigsten Zeitpunkt entnommen, wie anhand des ersten MMTT und AST bewertet . Es werden klinische Daten erhoben, dazu Fragebögen zur Hypoglykämie und eine 2-wöchige CGM-Datensammlung mit teilnehmerblindem Abbott FreeStyle Libre Pro.

Bei Besuch 3 ist die Wahl des Tests entweder ein „leichter MMTT“ oder ein wiederholter AST, bestimmt durch die Spitzenwerte der Glukagonwerte aus den Tests, die bei den Besuchen 1 und 2 durchgeführt wurden.

Datenerhebung und -aufzeichnung: Die Daten werden zunächst unter Verwendung eines studienspezifischen Fallberichtsformulars (CRF) aufgezeichnet, wobei Ausdrucke in der Trial Master File (TMF) gespeichert werden. Anonymisierte Forschungsdaten werden in einer studienspezifischen Datenbank erfasst und vor der Analyse auf Diskrepanzen und fehlende Daten überprüft.

Ende der Studie Definition: Das Ende der Studie sind die 3 Monate nach der 7-monatigen Nachbeobachtungszeit des letzten Teilnehmers, um die endgültige Datenerhebung zu ermöglichen.

Kriterien für einen vorzeitigen Studienabbruch: Bei einem Studienabbruch erfolgt eine Datenerhebung bis zum Studienabbruch gemäss Protokoll und Studien-SOPs. Wenn ein Teilnehmer seine Einwilligung vorzeitig widerrufen, aber nicht widerrufen hat, bleiben Daten und Proben in der Studie und werden in jede Analyse einbezogen. Wenn die Einwilligung widerrufen wird, werden Studienproben und Daten gemäß den lokalen Richtlinien aufbewahrt/vernichtet.

Proben: Eine detaillierte SOP/Arbeitsanweisung beschreibt das klinische Verfahren zur Probenentnahme, Etikettierung, Protokollierung und Verwaltung. Die zentrale Laboranalyse der Studienproben wird im Exeter Blood Sciences Laboratory durchgeführt.

Gelagerte Proben: Überschüssige Proben zur Aufbewahrung sollten verarbeitet, protokolliert und innerhalb von 24 Stunden nach Erhalt bei -80 °C eingefroren werden. Alle gespeicherten Proben werden unter der Studien-ID gespeichert, wobei die Datei den Studiencode mit persönlich identifizierbaren Informationen verknüpft, die vom Hauptprüfarzt sicher aufbewahrt werden und nur für im Datenschutz geschultes Personal zugänglich sind, das diese Informationen zur Erfüllung ihrer Aufgaben benötigt.

Sicherheit, Definitionen und Berichterstattung:

Risiken: Die Blutproben werden von Mitgliedern des Forschungsteams entnommen, die in Venenpunktion geschult sind. Während des MMTT/AST-Tests besteht ein mögliches Risiko einer Hyperglykämie, und bei Bedarf wird eine entsprechende Beratung/Unterstützung gegeben.

Vorteile: Die Studie kann das Verständnis des Hypoglykämierisikos der Teilnehmer verbessern. Langfristig könnte diese Arbeit den Nachweis erbringen, dass die Fähigkeit von Alpha-Zellen, Glucagon nach einer gemischten Mahlzeit freizusetzen, bei Menschen mit T1D variabel ist, was mit einem Hypoglykämierisiko verbunden ist, und ein Biomarker für das Hypoglykämierisiko sein könnte.

Definitionen und Meldung von Nebenwirkungen (was soll gemeldet werden?) Der Zeitrahmen für die Aufzeichnung von SUEs erstreckt sich vom Zeitpunkt der Einwilligung bis eine Woche nach dem letzten Besuch eines Studienteilnehmers. Alle festgestellten meldepflichtigen Nebenwirkungen werden innerhalb von 24 Stunden dem CI und dem Sponsor gemäß den Standardprotokollen für Forschung und Entwicklung des NHS gemeldet.

Versicherung: Die öffentliche Haftung des Sponsors wird von der University of Exeter für das Design und Management der Studie übernommen. Für die Durchführung der Studie am Standort wird eine NHS-Entschädigung beantragt.

Datenverarbeitung und Aufbewahrung von Aufzeichnungen: Der CI ist dafür verantwortlich, dass die Anonymität der Teilnehmer geschützt und gewahrt bleibt, und sicherzustellen, dass ihre Identität vor unbefugten Parteien geschützt ist. Das CI ist der „Hüter“ der Daten. Alle Informationen zu Studienteilnehmern werden vertraulich behandelt und in Übereinstimmung mit der UK GDPR und dem Data Protection Act 2018, NHS Caldicott Guardian, UK Policy Framework for Health & Social Care und Research Ethics Committee Approval verwaltet.

Jedem Teilnehmer wird eine eindeutige Studien-ID zugewiesen. Alle Studiendaten und Proben werden pseudo-anonymisiert und unter der Studien-ID in einer sicheren passwortgeschützten Studiendatenbank gespeichert. Identifizierbare Informationen werden in einer separaten, sicheren, passwortgeschützten Datenbank auf einem NHS-Server gespeichert, damit das Forschungsteam die Studie durchführen kann.

Alle Papierkopien der Studiendaten werden unter ID-Nummer gespeichert und in verschlossenen, zugangskontrollierten Büros innerhalb der Forschungseinrichtungen aufbewahrt; Forschungsdaten werden getrennt von identifizierbaren Informationen aufbewahrt. An der Datenanalyse beteiligte Forscher haben keinen Zugriff auf personenbezogene Daten, sondern nur auf die anonymisierten Forschungsdaten. In Forschungspublikationen oder Fortschrittsberichten werden keine identifizierbaren Daten enthalten sein.

Alle Teilnehmerdaten, die an Dritte übermittelt werden müssen, unterliegen diesen pseudoanonymisierten Parametern. Es werden keine teilnehmeridentifizierbaren Daten außerhalb der EU gesendet.

Aufbewahrung und Archivierung von Aufzeichnungen: Nach Abschluss der Forschungsstudie ist es eine Anforderung des UK Policy Framework for Health & Social Care und der Sponsor Trust Policy, dass die Aufzeichnungen für weitere 15 Jahre aufbewahrt werden. Am Ende der Studie werden anonymisierte Daten in den endgültigen Datensatz der Studie aufgenommen und unbegrenzt auf vivli.org gespeichert oder ein ähnliches vom Sponsor/Förderer genehmigtes Datenarchiv. Personenbezogene Daten werden gespeichert, wenn der Teilnehmer zustimmt, zur Nachverfolgung seines zukünftigen Gesundheitszustands und/oder zur Teilnahme an zukünftigen Studien kontaktiert zu werden. Wenn der Teilnehmer seine Zustimmung erteilt, werden seine Proben und Daten aus dem Projekt der Peninsula Research Bank (einer zugelassenen Gewebebank, REC Ref. 19/SW/1059) zur Verwendung für zukünftige Forschungszwecke geschenkt.

Am Ende der Studie wird es vom CI an der University of Exeter archiviert.

Statistische Analyse: Bei einer Stichprobengröße von 75 sollte es möglich sein, eine Korrelation zwischen stimuliertem Glukagon und Hypoglykämie von r = 0,3 mit 95 %-Konfidenzintervallen von 0,08 bis 0,49 zu erkennen, plus Korrelation von MM-induzierten Anstiegen von Plasma-Glukagon zu Plasma-Co -Peptin.

Compliance: Das CI stellt sicher, dass die Studie in Übereinstimmung mit den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki (2013), den Grundsätzen der GCP und in Übereinstimmung mit allen anwendbaren regulatorischen Anforderungen durchgeführt wird, einschließlich, aber nicht beschränkt auf das UK Policy Framework for Health & Social Care and the Medicines for Human Use (Clinical Trial) Regulations 2004, geändert in 2006, 2008 und 2009, und alle zukünftigen relevanten oder ersetzenden EU-Verordnungen, Richtlinien und Verfahren des Treuhand- und F&E-Büros und alle nachfolgenden Änderungen.

Veröffentlichungsrichtlinie: Die Ergebnisse werden aufgeschrieben und zur Veröffentlichung in einer oder mehreren von Experten begutachteten Zeitschriften eingereicht. Abstracts werden bei nationalen und internationalen Konferenzen eingereicht. Die Ergebnisse werden den klinischen Kollegen bei regelmäßigen internen Treffen präsentiert. Ein Brief/Newsletter mit den wichtigsten Ergebnissen der Studie wird an alle Teilnehmer verschickt und auf die Studienwebsite hochgeladen. Eine persönliche/Online-Veranstaltung kann ebenfalls arrangiert werden.