Stymulowany glukagon jako biomarker ryzyka hipoglikemii w cukrzycy typu 1 (MUGGLE)

Poziom glukozy we krwi jest zwykle kontrolowany przez insulinę, hormon obniżający wysoki poziom glukozy we krwi, oraz glukagon, który jest uwalniany do krwi w celu podniesienia poziomu glukozy, gdy poziom jest niski. W przypadku osób z cukrzycą typu 1 (T1D) przyjmowanie insuliny w celu obniżenia poziomu glukozy może czasami skutkować niebezpiecznie niskim poziomem cukru we krwi (hipoglikemią). Zdolność do uwalniania glukagonu i prawidłowego poziomu glukozy we krwi może być różna, szczególnie u osób, które chorują na T1D od lat. Badanie ma na celu ustalenie, jak poziomy glukagonu we krwi po bodźcu mają się do własnych doświadczeń związanych z hipoglikemią i hipoglikemią. Badania te pozwolą ustalić, czy glukagon mierzony po posiłku może być wykorzystany jako marker we krwi ryzyka hipoglikemii i pomoże zidentyfikować osoby z grupy wysokiego ryzyka.

Hipoteza: Niskie wydzielanie glukagonu stymulowane po posiłku (MM) przewiduje hipoglikemię.

Przed wyrażeniem zgody wszyscy potencjalni uczestnicy otrzymają szczegółowe pisemne informacje na temat badania (zgodne z brytyjskim ogólnym rozporządzeniem o ochronie danych (RODO) i ustawą o ochronie danych z 2018 r.) oraz możliwość przedyskutowania go z jednym z członków zespołu badawczego. Wszyscy uczestnicy zostaną poinformowani o prawie do wycofania się z badania w dowolnym momencie bez uszczerbku lub zagrożenia dla przyszłej opieki klinicznej.

Uczestnikowi zostanie przydzielony unikalny identyfikator badania w celu powiązania wszystkich informacji o badaniu uczestnika i próbek. Charakterystyka kliniczna uczestnika i wyniki próbek zostaną zapisane w formularzu opisu przypadku uczestnika i wprowadzone do bazy danych badania.

Wszyscy uczestnicy zostaną poddani gromadzeniu podstawowych danych, pomiarom i pobiorą próbki krwi na czczo i po stymulacji przez kaniulę podczas wyjściowych wizyt MMTT i AST 1 i 2 oraz ponownie podczas 6-miesięcznej wizyty „Light MMTT” / powtórnej wizyty AST. Kolejność testów MMTT i AST podczas wizyt 1 i 2 zostanie wybrana losowo w celu sprawdzenia efektu kolejności. Wybór testu dla Wizyty 3 zależy od szczytowych wyników glukagonu z Wizyty 1 i 2. Podczas Wizyty 1 i 3 uczestnicy zostaną poproszeni o wypełnienie danych z kwestionariusza hipoglikemii (wyniki Clarke'a i Golda) w celu oceny świadomości hipoglikemii i pomiarów jakości życia, które może odnosić się do MM-glukagonu. Uczestnicy otrzymają ciągły monitor poziomu glukozy we krwi (CGM) Abbot FreeStyle Libre Pro i zostaną poproszeni o wykonanie ciągłego pomiaru poziomu glukozy we krwi (CGM) przez 2 tygodnie. Kliniczna opieka diabetologiczna nie zostanie zmieniona, a uczestnicy z T1D będą stosować własne schematy insulinowe i samokontrolę (nawet jeśli CGM lub Abbot FreeStyle Libre Pro) podczas badania.

Pobrane zostaną próbki na czczo do pomiarów podstawowych: rutynowe oznaczanie glukozy i HbA1c, osocze i surowica do przechowywania i przyszłe analizy okresowe, w tym pomiary glukozy, glukagonu, insuliny (peptydu C) i innych interesujących markerów, a także próbki heparyny sodowej i PAXgenesRNA dla T1D analiza funkcji immunologicznych.

Stymulowane próbki (patrz opisy testów poniżej): insulina (peptyd C), glukoza i glukagon będą mierzone we wszystkich punktach czasowych.

Pod koniec każdego okresu testowego mierzony będzie poziom glukozy we krwi uczestnika i udzielona zostanie odpowiednia porada dotycząca dostosowania dawki insuliny oraz zapewniony zostanie lekki posiłek.

A) Test tolerancji posiłków mieszanych (MMTT) podczas wizyty 1 lub 2 (około 2,5 godziny) Uzasadnienie: MMTT zapewni analizę potwierdzającą glukagonu po zmieszaniu posiłku, przechowywanego w próbkach osocza BD P800 i EDTA w zakresie standardowych punktów czasowych MMTT ( 0, 30, 60, 90 i 120 min) w 75 osobach. Glukoza będzie mierzona w próbkach szczawianu fluoru w tych samych punktach czasowych.

Uczestnicy będą:

• będą ściśle monitorowani podczas całej wizyty pod kątem dyskomfortu lub problemów, aw razie potrzeby udzielą odpowiedniej porady/wsparcia.
• być podane Zapewnienie HP lub Fortisip (6 ml/kg do maks. 360 ml)
• pobierać próbki krwi do pomiaru insuliny, peptydu C, glukozy i glukagonu w określonych odstępach czasu: -10, 0, 30, 60, 90, 120 minut po posiłku.

B) Test stymulacji argininą (AST) Wizyta 1 lub 2 (około 1 godziny) Uzasadnienie. MMTT (mimo że jest wygodny, ponieważ pozwala uniknąć bodźca dożylnego) ma ograniczenia, w tym różnice w opróżnianiu żołądka, wychwytywaniu i wpływie na wydzielanie enteroendokrynne. Dlatego odpowiedzi zostaną porównane podczas MMTT z odpowiedziami uzyskanymi podczas dożylnej prowokacji argininą, testu stymulacji argininą (AST), (5 g argininy przez 1 min) podczas wizyty oddzielnej od wizyty MMTT. Poziom glukozy, glukagonu w osoczu i peptydu C będą mierzone na początku badania iw określonych odstępach czasu po wstrzyknięciu bolusa argininy. Ten test jest przeznaczony przede wszystkim do sprawdzenia maksymalnej zdolności wydzielania insuliny przez komórki beta uczestnika.

Test AST obejmuje:

• Ustawiać. Cewniki dożylne zostaną wprowadzone do żył przedłokciowych w obu ramionach. Jedno ramię będzie używane do infuzji argininy (aminokwasu), a drugie ramię do okresowego pobierania próbek.
• Próbki linii podstawowej zostaną pobrane w -10 i 0 minutach. Maksymalnie stymulująca dawka chlorowodorku argininy (5 g) zostanie wstrzyknięta dożylnie przez 45 sekund. Próbki będą pobierane co 2, 5, 10, 15 i 30 minut po bolusie argininy.

C) „Lekki MMTT” – Wizyta 3, około 6 miesięcy po Wizycie 1 (2 godziny) Ten test jest taki, jak opisano powyżej dla MMTT, ale tylko jedna próbka zostanie pobrana w najbardziej informacyjnym czasie, ocenianym na podstawie pierwszego MMTT i AST . Zostaną zebrane dane kliniczne, a także kwestionariusze hipoglikemii i 2-tygodniowe gromadzenie danych CGM z zaślepionym uczestnikiem Abbott FreeStyle Libre Pro.

Podczas Wizyty 3 do wyboru będzie test „Light MMTT” lub powtórne AST, określone na podstawie szczytowych wyników glukagonu z testów przeprowadzonych podczas Wizyt 1 i 2.

Zbieranie i rejestrowanie danych: Dane będą początkowo rejestrowane przy użyciu formularza opisu przypadku (CRF) specyficznego dla badania, z wydrukami przechowywanymi w głównym pliku badania (TMF). Zanonimizowane dane badawcze zostaną zapisane w specjalnej bazie danych badania i przejrzane pod kątem rozbieżności i brakujących danych przed analizą.

Koniec badania Definicja: Zakończenie badania to 3 miesiące po 7-miesięcznym okresie obserwacji ostatniego uczestnika, aby umożliwić ostateczne zebranie danych.

Kryteria przedwczesnego wycofania się z badania: W przypadku wycofania się uczestnika dane będą gromadzone do momentu wycofania się z badania zgodnie z protokołem i procedurami operacyjnymi badania. W przypadku przedwczesnego wycofania przez uczestnika zgody, ale jej nie wycofania, dane i próbki pozostaną w badaniu i zostaną uwzględnione we wszelkich analizach. W przypadku wycofania zgody próbki badawcze i dane zostaną zachowane/zniszczone zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Próbki: Szczegółowa SOP/instrukcja pracy szczegółowo opisuje procedurę kliniczną pobierania próbek, etykietowania, rejestrowania i zarządzania. Centralna analiza laboratoryjna próbek do badań zostanie przeprowadzona w Exeter Blood Sciences Laboratory.

Przechowywane próbki: Nadwyżki próbek do przechowywania należy przetworzyć, zarejestrować i zamrozić w temperaturze -80°C w ciągu 24 godzin od otrzymania. Wszystkie zapisane próbki będą przechowywane pod identyfikatorem badania, a plik łączący kod badania z danymi osobowymi bezpiecznie przechowywanymi przez głównego badacza, dostępnymi tylko dla personelu przeszkolonego w zakresie ochrony danych, który potrzebuje tych informacji do wykonywania swoich obowiązków.

Bezpieczeństwo, definicje i raportowanie:

Zagrożenia: Próbki krwi będą pobierane przez członków zespołu badawczego przeszkolonego w zakresie wkłucia dożylnego. Podczas testu MMTT/AST istnieje potencjalne ryzyko hiperglikemii iw razie potrzeby udzielona zostanie odpowiednia porada/wsparcie.

Korzyści: Badanie może poprawić zrozumienie ryzyka hipoglikemii u uczestników. W dłuższej perspektywie praca ta może dostarczyć dowodów na to, że zdolność komórek alfa do uwalniania glukagonu po zmieszanym posiłku jest zmienna u osób z T1D, związana z ryzykiem hipoglikemii i może być biomarkerem ryzyka hipoglikemii.

Definicje i zgłaszanie działań niepożądanych (co należy zgłaszać?) Ramy czasowe rejestrowania SAE będą od momentu wyrażenia zgody do jednego tygodnia po ostatniej wizycie osoby badanej. Wszelkie odnotowane działania niepożądane podlegające zgłoszeniu zostaną zgłoszone w ciągu 24 godzin CI i Sponsorowi zgodnie ze standardowymi protokołami badawczo-rozwojowymi NHS.

Ubezpieczenie: Odpowiedzialność publiczna sponsora zostanie zapewniona przez University of Exeter za zaprojektowanie i zarządzanie badaniem. Za przeprowadzenie badania w ośrodku będzie obowiązywać odszkodowanie NHS.

Przetwarzanie i przechowywanie danych: IK jest odpowiedzialny za zapewnienie ochrony i utrzymania anonimowości uczestników, zapewniając ochronę ich tożsamości przed nieupoważnionymi stronami. CI jest „opiekunem” danych. Wszystkie informacje dotyczące uczestników badania będą traktowane jako poufne i będą zarządzane zgodnie z brytyjskim RODO i ustawą o ochronie danych z 2018 r., NHS Caldicott Guardian, brytyjską polityką ramową dotyczącą zdrowia i opieki społecznej oraz zatwierdzeniem komisji ds. etyki badań.

Każdemu uczestnikowi zostanie przydzielony unikalny identyfikator badania. Wszystkie dane badawcze i próbki zostaną poddane pseudoanonimizacji i będą przechowywane pod identyfikatorem badania w bezpiecznej, chronionej hasłem bazie danych badań. Informacje umożliwiające identyfikację będą przechowywane w oddzielnej, bezpiecznej bazie danych chronionej hasłem, przechowywanej na serwerze NHS, aby umożliwić zespołowi badawczemu przeprowadzenie badania.

Wszystkie papierowe kopie danych z badań będą przechowywane pod numerem identyfikacyjnym i przechowywane w zamkniętych biurach z kontrolą dostępu w obiektach badawczych; dane badawcze będą przechowywane oddzielnie od informacji umożliwiających identyfikację. Badacze zajmujący się analizą danych nie będą mieli dostępu do danych osobowych, a jedynie do zanonimizowanych danych badawczych. Publikacje naukowe ani sprawozdania z postępów nie będą zawierały żadnych danych umożliwiających identyfikację.

Wszelkie informacje o uczestnikach, które muszą zostać przesłane stronie trzeciej, będą zgodne z tymi pseudoanonimowymi parametrami. Żadne dane umożliwiające identyfikację uczestnika nie będą przesyłane poza UE.

Przechowywanie i archiwizacja dokumentacji: Po zakończeniu badania, brytyjskie ramy polityczne dotyczące opieki zdrowotnej i społecznej oraz polityka zaufania sponsora wymagają przechowywania dokumentacji przez kolejne 15 lat. Pod koniec badania zanonimizowane dane zostaną włączone do ostatecznego zestawu danych badania i będą przechowywane przez czas nieokreślony na vivli.org lub podobne repozytorium danych zatwierdzone przez sponsora/fundatora. Dane osobowe będą przechowywane, jeśli uczestnik wyrazi zgodę na kontakt w celu monitorowania jego przyszłego stanu zdrowia i/lub udziału w przyszłych badaniach. Jeśli uczestnik wyrazi na to zgodę, jego próbki i dane z projektu zostaną przekazane Peninsula Research Bank (zatwierdzonemu bankowi tkanek, REC nr ref. 19/SW/1059) do wykorzystania w przyszłych badaniach.

Pod koniec badania zostaną one zarchiwizowane przez CI na Uniwersytecie w Exeter.

Analiza statystyczna: Dla próby o wielkości 75 powinno być możliwe wykrycie korelacji między stymulowanym glukagonem a hipoglikemią r=0,3, z 95% przedziałem ufności od 0,08 do 0,49, plus korelacja wywołanego przez MM wzrostu stężenia glukagonu w osoczu z -peptyna.

Zgodność: IK zapewni, że badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej (2013), zasadami GCP oraz zgodnie ze wszystkimi obowiązującymi wymogami regulacyjnymi, w tym między innymi brytyjskimi zasadami ramowymi dotyczącymi zdrowia i spraw społecznych Rozporządzenia dotyczące opieki i leków stosowanych u ludzi (badania kliniczne) z 2004 r., zmienione w latach 2006, 2008 i 2009 oraz wszelkie przyszłe stosowne lub zastępcze rozporządzenia UE, zasady i procedury Biura ds. Zaufania i Badań i Rozwoju oraz wszelkie późniejsze zmiany.

Zasady publikacji: Wyniki zostaną spisane i przesłane do publikacji w recenzowanym czasopiśmie (czasopismach). Abstrakty zostaną wygłoszone na konferencjach krajowych i międzynarodowych. Wyniki będą przedstawiane współpracownikom klinicznym na regularnych spotkaniach wewnętrznych. List/biuletyn przedstawiający kluczowe wyniki badania zostanie wysłany do wszystkich uczestników i umieszczony na stronie internetowej badania. Można również zorganizować wydarzenie osobiste/internetowe.