Stimulert glukagon som en biomarkør for hypoglykemisk risiko ved type 1-diabetes (MUGGLE)

Blodsukkernivået kontrolleres normalt av insulin, et hormon som senker høye blodsukkernivåer, og glukagon som frigjøres i blodet for å øke glukose når nivåene er lave. For personer med type 1-diabetes (T1D), kan det å ta insulinmedisiner for å senke glukosenivåene noen ganger føre til farlig lave blodsukkernivåer (hypoglykemi). Evnen til å frigjøre glukagon og korrigere blodsukker kan variere, spesielt hos personer som har hatt T1D i årevis. Studien tar sikte på å finne ut hvordan blodsukkernivået etter en stimulus er sammenlignet med en persons egen opplevelse av hypoglykemi og hypoglykemi. Denne forskningen vil fastslå om glukagon målt etter et måltid kan brukes som en blodmarkør for hypoglykemirisiko og bidra til å identifisere individer med høy risiko.

Hypotese: Lavt post-blandet måltid (MM) stimulert glukagonsekresjon forutsier hypoglykemi.

Før samtykke vil alle potensielle deltakere bli gitt detaljert skriftlig informasjon om studien (som er i samsvar med UK General Data Protection Regulation (GDPR) og Data Protection Act 2018) og en mulighet til å diskutere den med en av forskerteamet. Alle deltakere vil bli informert om deres rett til å trekke seg fra studien når som helst uten fordommer eller fare for fremtidig klinisk behandling.

En unik studie-ID vil bli tildelt deltakeren for å koble all deltakerstudieinformasjon og prøver. Deltakerens kliniske egenskaper og prøveresultater vil bli registrert på deltakerens saksrapportskjema og lagt inn i studiedatabasen.

Alle deltakerne vil gjennomgå innsamling av kjernedata, målinger og gi faste og stimulerte blodprøver via en kanyle ved baseline MMTT og AST besøk 1 og 2 og igjen ved 6 måneders 'Light MMTT' / gjentatt AST-besøk. Rekkefølgen på MMTT- og AST-tester i besøk 1 og 2 vil bli randomisert for å se etter en rekkefølgeeffekt. Testvalg for besøk 3 avhenger av toppglukagonresultatene fra besøk 1 og 2. Ved besøk 1 og 3 vil deltakerne bli bedt om å fylle ut hypoglykemi-spørreskjemadataene (Clarke og Gold-score) for å vurdere bevissthet om hypoglykemi og livskvalitetsmål som kan relateres til MM-glukagon. Deltakerne vil få en Abbot FreeStyle Libre Pro kontinuerlig blodsukkermonitor (CGM) og bedt om å utføre en 2-ukers kontinuerlig måling av blodsukker (CGM). Klinisk diabetesbehandling vil ikke bli endret og deltakere med T1D vil bruke sine egne insulinregimer og egenkontroll (selv om CGM eller Abbot FreeStyle Libre Pro) under studien.

Fastende prøver vil bli innhentet for grunnlinjemål: rutinemessig glukose og HbA1c, plasma og serum for lagring og fremtidig batchanalyse inkludert målinger av glukose, glukagon, insulin (C-peptid) og andre markører av interesse, pluss natriumheparin og PAXgenesRNA-prøver for T1D immunfunksjonsanalyse.

Stimulerte prøver (se testbeskrivelser nedenfor): insulin (C-peptid), glukose og glukagon vil bli målt til enhver tid.

På slutten av hver testperiode vil deltakerens blodsukker bli kontrollert og passende råd vil bli gitt knyttet til insulindosejusteringer og et lett måltid vil bli gitt.

A) Toleransetest for blandet måltid (MMTT) ved besøk 1 eller 2 (ca. 2½ timer) Begrunnelse: MMTT vil gi bekreftende analyse av etterblandet måltidsglukagon lagret i BD P800- og EDTA-plasmaprøver ved en rekke standard MMTT-tidspunkter ( 0, 30, 60, 90 og 120 min) hos 75 personer. Glukose vil bli målt i fluoroksalatprøver på samme tidspunkt.

Deltakerne vil:

• bli overvåket nøye gjennom hele besøket for eventuelle ubehag eller problemer, og passende råd/støtte vil bli gitt om nødvendig.
• gis Ensure HP eller Fortisip (6ml/kg til maks 360mls)
• få tatt blodprøver for å måle insulin, C-peptid, glukose og glukagon, med bestemte intervaller: -10, 0, 30, 60, 90, 120 minutter etter måltid.

B) Argininstimuleringstest (AST) Besøk 1 eller 2 (ca. 1 time) Begrunnelse. En MMTT (til tross for at den er praktisk fordi den unngår behovet for en IV-stimulus) har begrensninger, inkludert forskjeller i gastrisk tømming, opptak og effekter på enteroendokrin sekresjon. Derfor vil svarene bli sammenlignet under MMTT med de som ble oppnådd under en intravenøs arginin-utfordring, Arginine Stimulation Test (AST), (5 g arginin i løpet av 1 min) ved et separat besøk fra MMTT-besøket. Glukose, plasmaglukagon og C-peptid vil bli målt ved baseline og spesifikke intervaller etter bolusinjeksjonen med arginin. Denne testen er først og fremst utformet for å teste den maksimale insulinsekresjonskapasiteten til en deltakers betaceller.

AST-testen innebærer:

• Sett opp. Intravenøse katetre vil bli satt inn i antecubitale vener i begge armer. Den ene armen vil bli brukt til infusjon av arginin (aminosyre), og den andre armen for intermitterende prøvetaking.
• Utgangsprøver vil bli tatt ved -10 og 0 minutter. En maksimalt stimulerende dose av argininhydroklorid (5 g) vil bli injisert intravenøst ​​i 45 sekunder. Prøver vil bli tatt med 2, 5, 10, 15 og 30 minutters intervaller etter argininbolusen.

C) 'Lett MMTT' - besøk 3, ca. 6 måneder etter besøk 1 (2 timer) Denne testen er som beskrevet ovenfor for MMTT, men bare en enkelt prøve vil bli samlet inn på det mest informative tidspunktet, vurdert fra første MMTT og AST . Kliniske data vil bli samlet inn, pluss hypoglykemi spørreskjemaer og 2-ukers CGM datainnsamling med deltaker blindet Abbott FreeStyle Libre Pro.

Ved besøk 3 vil valget av test være enten en 'Lett MMTT' eller en gjentatt AST, bestemt av toppglukagonresultatene fra testene utført ved besøk 1 og 2.

Datainnsamling og registrering: Data vil først bli registrert ved hjelp av et studiespesifikt case report form (CRF), med papirkopier lagret i Trial Master File (TMF). Anonymiserte forskningsdata vil bli registrert i en studiespesifikk database og gjennomgått for avvik og manglende data før analyse.

Slutt på studie Definisjon: Slutten av studien er 3 måneder etter den endelige deltakerens 7 måneders oppfølgingsperiode for å tillate endelig innsamling av data.

Kriterier for tidlig tilbaketrekking fra studien: Der en deltaker trekker seg, vil data bli samlet inn frem til tilbaketrekningspunktet i tråd med protokollen og studiens SOPs. Der en deltaker for tidlig har trukket tilbake, men ikke tilbakekalt samtykke, vil data og prøver forbli i studien og inkluderes i enhver analyse. Når samtykke trekkes tilbake, vil studieprøver og data bli oppbevart/ødelagt i henhold til lokale retningslinjer.

Prøver: En detaljert SOP/arbeidsinstruksjon vil detaljere den kliniske prosedyren for prøvetaking, merking, logging og håndtering. Sentral laboratorieanalyse av studieprøvene vil bli utført ved Exeter Blood Sciences Laboratory.

Lagrede prøver: Overskuddsprøver for lagring skal behandles, logges og fryses ved -80°C innen 24 timer etter mottak. Alle lagrede prøver vil bli lagret under studie-ID, med filen som kobler studiekoden til personlig identifiserbar informasjon som holdes sikkert av hovedetterforskeren, kun tilgjengelig for personell med opplæring i databeskyttelse som trenger denne informasjonen for å utføre sine oppgaver.

Sikkerhet, definisjoner og rapportering:

Risikoer: Blodprøvene vil bli tatt av medlemmer av forskerteamet som er opplært i venepunktur. Under MMTT/AST-testen er det en mulig risiko for hyperglykemi og passende råd/støtte vil bli gitt om nødvendig.

Fordeler: Studien kan forbedre forståelsen av deltakernes risiko for hypoglykemi. På lengre sikt kan dette arbeidet gi bevis for at alfacellenes evne til å frigjøre glukagon etter et blandet måltid varierer hos personer med T1D, assosiert med hypoglykemirisiko, og kan være en biomarkør for hypoglykemirisiko.

Definisjoner og rapportering av uønskede effekter (hva skal rapporteres?) Tidsrammen for registrering av SAEs vil være fra tidspunktet for samtykke til en uke etter siste besøk til et studieobjekt. Eventuelle rapporterbare bivirkninger vil bli rapportert innen 24 timer til CI og sponsoren i henhold til standard NHS FoU-protokoller.

Forsikring: Sponsorens offentlige ansvar vil bli gitt av University of Exeter for utformingen og ledelsen av studien. NHS-skadeserstatning vil gjelde for gjennomføringen av studien på stedet.

Datahåndtering og journalføring: CI er ansvarlig for å sikre at deltakernes anonymitet beskyttes og opprettholdes, og sikrer at deres identiteter er beskyttet mot uautoriserte parter. CI er "Custodian" av dataene. All informasjon knyttet til studiedeltakere vil bli holdt konfidensiell og administrert i samsvar med UK GDPR and Data Protection Act 2018, NHS Caldicott Guardian, UK Policy Framework for Health & Social Care, and Research Ethics Committee Approval.

En unik studie-ID vil bli tildelt hver deltaker. Alle studiedata og prøver vil bli pseudo-anonymisert og lagret under studie-ID på en sikker passordbeskyttet studiedatabase. Identifiserbar informasjon vil bli lagret i en separat, sikker passordbeskyttet database på en NHS-server for å gjøre det mulig for forskerteamet å gjennomføre studien.

Alle papirkopier av studiedata vil bli lagret under ID-nummer og oppbevart i låste, tilgangskontrollerte kontorer innenfor forskningsfasilitetene; forskningsdata vil bli holdt separat for identifiserbar informasjon. Forskere som er involvert i dataanalyse vil ikke ha tilgang til personidentifiserbare data, kun de anonymiserte forskningsdataene. Ingen identifiserbare data vil bli inkludert i forskningspublikasjoner eller fremdriftsrapporter.

Eventuell deltakerinformasjon som kreves for å sendes til en tredjepart vil overholde disse pseudo-anonymiserte parameterne. Ingen identifiserbar deltakerdata vil bli sendt utenfor EU.

Oppbevaring og arkivering av journaler: Når forskningsstudien er fullført, er det et krav fra UK Policy Framework for Health & Social Care and Sponsor Trust Policy at journalene oppbevares i ytterligere 15 år. Ved slutten av studien vil anonymiserte data inkluderes i studiens endelige datasett og lagres på ubestemt tid på vivli.org eller lignende sponsor-/finansieringsgodkjent datalager. Personopplysninger vil bli lagret der det gis samtykke fra deltakeren til å bli kontaktet for oppfølging av fremtidig helsetilstand, og/eller om deltakelse i fremtidige studier. Der samtykke er gitt av deltakeren, vil deres prøver og data fra prosjektet bli gitt til Peninsula Research Bank (en godkjent vevsbank, REC ref 19/SW/1059) for å brukes til fremtidig forskning.

På slutten av studien vil den bli arkivert av CI ved University of Exeter.

Statistisk analyse: For en prøvestørrelse på 75 bør det være mulig å påvise en korrelasjon mellom stimulert glukagon og hypoglykemi på r=0,3, med 95 % konfidensintervall 0,08 til 0,49, pluss korrelasjon av MM-induserte økninger i plasmaglukagon til plasma-ko -peptin.

Samsvar: CI vil sikre at studien utføres i samsvar med prinsippene i Helsinki-erklæringen (2013), prinsippene for GCP og i samsvar med alle gjeldende regulatoriske krav, inkludert men ikke begrenset til UK Policy Framework for Health & Social Care and the Medicines for Human Use (Clinical Trial) Regulations 2004, som endret i 2006, 2008 og 2009 og eventuelle fremtidige relevante eller erstattende EU-forskrifter, retningslinjer og prosedyrer for tillits- og FoU-kontoret og eventuelle påfølgende endringer.

Publikasjonspolicy: Resultatene vil bli skrevet opp og sendt inn for publisering i et fagfellevurdert tidsskrift(er). Sammendrag vil bli sendt til nasjonale og internasjonale konferanser. Resultatene vil bli presentert for kliniske kolleger på vanlige interne møter. Et brev/nyhetsbrev som beskriver hovedfunnene fra studien vil bli sendt til alle deltakere og vil bli lastet opp til studiens nettside. Et personlig/nettbasert arrangement kan også arrangeres.