Стимулированный глюкагон как биомаркер гипогликемического риска при диабете 1 типа (MUGGLE)

Уровень глюкозы в крови обычно контролируется инсулином, гормоном, который снижает высокий уровень глюкозы в крови, и глюкагоном, который высвобождается в кровь для повышения уровня глюкозы при низком уровне. У людей с диабетом 1 типа (СД1) прием препаратов инсулина для снижения уровня глюкозы иногда может привести к опасному снижению уровня сахара в крови (гипогликемии). Способность высвобождать глюкагон и корректировать уровень глюкозы в крови может различаться, особенно у людей, страдающих СД1 в течение многих лет. Исследование направлено на то, чтобы выяснить, как уровни глюкагона в крови после стимула сравниваются с собственным опытом гипогликемии и гипогликемии человека. Это исследование установит, можно ли использовать уровень глюкагона, измеренный после еды, в качестве маркера риска гипогликемии в крови, и поможет выявить лиц с высоким риском.

Гипотеза. Низкая секреция глюкагона, стимулируемая приемом смешанной пищи (ММ), является предиктором гипогликемии.

До получения согласия всем потенциальным участникам будет предоставлена ​​подробная письменная информация об исследовании (соответствующая Общему регламенту защиты данных Великобритании (GDPR) и Закону о защите данных 2018 г.) и возможность обсудить его с одним из членов исследовательской группы. Все участники будут проинформированы об их праве выйти из исследования в любое время без ущерба для любой будущей клинической помощи.

Участнику будет присвоен уникальный идентификатор исследования, чтобы связать всю информацию об исследовании участников и образцы. Клинические характеристики участника и результаты проб будут записаны в форме отчета о болезни участника и внесены в базу данных исследования.

Все участники пройдут сбор основных данных, измерения и предоставят образцы крови натощак и стимулированные образцы крови через канюлю во время исходных визитов MMTT и AST 1 и 2 и снова во время 6-месячного «легкого MMTT» / повторного визита AST. Порядок тестов MMTT и AST при посещениях 1 и 2 будет случайным для проверки эффекта порядка. Выбор теста для визита 3 зависит от результатов пика глюкагона из визитов 1 и 2. Во время визитов 1 и 3 участников попросят заполнить данные анкеты гипогликемии (баллы Кларка и Голда), чтобы оценить осведомленность о гипогликемии и показатели качества жизни, которые может относиться к ММ-глюкагону. Участникам будет предоставлен монитор непрерывного уровня глюкозы в крови (CGM) Abbot FreeStyle Libre Pro, и им будет предложено провести 2-недельное непрерывное измерение уровня глюкозы в крови (CGM). Клиническое лечение диабета не изменится, и участники с СД1 будут использовать свои собственные режимы инсулинотерапии и самоконтроль (даже если CGM или Abbot FreeStyle Libre Pro) во время исследования.

Образцы натощак будут получены для базовых измерений: рутинная глюкоза и HbA1c, плазма и сыворотка для хранения и будущего пакетного анализа, включая измерения глюкозы, глюкагона, инсулина (С-пептид) и других представляющих интерес маркеров, а также образцы гепарина натрия и PAXgenesRNA для T1D. анализ иммунной функции.

Стимулированные образцы (см. описание тестов ниже): инсулин (С-пептид), глюкоза и глюкагон будут измеряться во все моменты времени.

В конце каждого тестового периода будет проверен уровень глюкозы в крови участника, и будут даны соответствующие рекомендации относительно корректировки дозировки инсулина, а также будет предоставлена ​​легкая еда.

A) Тест на переносимость смешанной пищи (MMTT) при посещении 1 или 2 (примерно 2,5 часа) Обоснование: MMTT обеспечит подтверждающий анализ глюкагона после приема пищи, хранящегося в образцах плазмы BD P800 и EDTA, в диапазоне стандартных моментов времени MMTT ( 0, 30, 60, 90 и 120 мин) у 75 человек. Глюкоза будет измеряться в образцах оксалата фтора в те же моменты времени.

Участники будут:

• на протяжении всего визита будут тщательно контролироваться на предмет любого дискомфорта или проблем, и при необходимости будут предоставлены соответствующие советы/поддержка.
• дайте Убедитесь, что HP или Fortisip (от 6 мл/кг до макс. 360 мл)
• собирать образцы крови для измерения инсулина, С-пептида, глюкозы и глюкагона через определенные промежутки времени: -10, 0, 30, 60, 90, 120 минут после еды.

B) Тест на стимуляцию аргинином (AST), визит 1 или 2 (примерно 1 час) Обоснование. MMTT (несмотря на то, что он удобен, поскольку позволяет избежать внутривенного стимула) имеет ограничения, включая различия в опорожнении желудка, поглощении и влиянии на энтероэндокринную секрецию. Таким образом, ответы будут сравниваться во время MMTT с ответами, полученными во время внутривенного введения аргинина, теста на стимуляцию аргинином (AST) (5 г аргинина в течение 1 минуты) во время посещения, отдельного от посещения MMTT. Глюкоза, глюкагон плазмы и С-пептид будут измеряться на исходном уровне и через определенные промежутки времени после болюсной инъекции аргинина. Этот тест предназначен в первую очередь для проверки максимальной способности секреции инсулина бета-клетками участника.

Тест АСТ включает в себя:

• Настраивать. Внутривенные катетеры будут вставлены в локтевые вены на обеих руках. Одна рука будет использоваться для инфузии аргинина (аминокислота), а другая рука будет использоваться для прерывистого отбора проб.
• Базовые образцы будут взяты при -10 и 0 минут. Максимально стимулирующая доза гидрохлорида аргинина (5 г) будет вводиться внутривенно в течение 45 секунд. Образцы будут собираться с интервалами в 2, 5, 10, 15 и 30 минут после болюса аргинина.

C) «Легкий MMTT» — визит 3, примерно через 6 месяцев после визита 1 (2 часа). Этот тест аналогичен описанному выше для MMTT, но только один образец будет взят в наиболее информативное время, как это оценивается по первому MMTT и AST. . Будут собраны клинические данные, а также анкеты по гипогликемии и двухнедельный сбор данных CGM с участием участников Abbott FreeStyle Libre Pro вслепую.

При посещении 3 выбор теста будет либо «Легкий MMTT», либо повторный AST, определяемый по результатам пикового уровня глюкагона в тестах, проведенных при посещениях 1 и 2.

Сбор и запись данных: данные будут первоначально записаны с использованием формы отчета о конкретном случае исследования (CRF), а печатные копии будут храниться в основном файле судебного разбирательства (TMF). Анонимные данные исследований будут записаны в базу данных конкретного исследования и проверены на предмет расхождений и отсутствующих данных перед анализом.

Окончание исследования Определение: Окончание исследования наступает через 3 месяца после 7-месячного периода наблюдения за последним участником, что позволяет провести окончательный сбор данных.

Критерии досрочного выхода из исследования: если участник выходит из исследования, данные будут собираться до момента выхода в соответствии с протоколом и СОП исследования. Если участник преждевременно отозвал, но не отозвал свое согласие, данные и образцы останутся в рамках исследования и будут включены в любой анализ. В случае отзыва согласия исследуемые образцы и данные будут храниться/уничтожаться в соответствии с местными правилами.

Образцы: В подробной СОП/рабочей инструкции будет подробно описана клиническая процедура сбора образцов, маркировки, регистрации и обращения с ними. Центральный лабораторный анализ исследуемых образцов будет проводиться в Эксетерской лаборатории наук о крови.

Образцы, хранящиеся на хранении: излишки образцов для хранения должны быть обработаны, зарегистрированы и заморожены при температуре -80°C в течение 24 часов с момента получения. Все сохраненные образцы будут храниться под идентификатором исследования, а файл, связывающий код исследования с личной идентифицируемой информацией, надежно хранится у главного исследователя и доступен только персоналу, прошедшему подготовку в области защиты данных, которому эта информация требуется для выполнения своих обязанностей.

Безопасность, определения и отчетность:

Риски: Образцы крови будут собираться членами исследовательской группы, обученными венепункции. Во время теста MMTT/AST существует возможный риск гипергликемии, и при необходимости будет предоставлена ​​соответствующая консультация/поддержка.

Преимущества: исследование может улучшить понимание риска гипогликемии у участников. В долгосрочной перспективе эта работа может предоставить доказательства того, что способность альфа-клеток высвобождать глюкагон после смешанного приема пищи варьирует у людей с СД1, связана с риском гипогликемии и может быть биомаркером риска гипогликемии.

Определения и сообщение о побочных эффектах (о чем следует сообщать?) Срок регистрации СНЯ будет составлять от момента согласия до одной недели после последнего визита субъекта исследования. О любых отмеченных побочных эффектах, подлежащих регистрации, будет сообщено в течение 24 часов CI и Спонсору в соответствии со стандартными протоколами исследований и разработок NHS.

Страхование: Эксетерский университет будет нести общественную ответственность спонсора за разработку и управление исследованием. Возмещение NHS будет применяться для проведения исследования на сайте.

Обработка данных и ведение записей: CI несет ответственность за обеспечение защиты и поддержания анонимности участников, гарантируя, что их личности защищены от любых несанкционированных сторон. CI является «хранителем» данных. Вся информация, относящаяся к участникам исследования, будет храниться в тайне и управляться в соответствии с GDPR Великобритании и Законом о защите данных 2018 года, NHS Caldicott Guardian, Основами политики Великобритании в области здравоохранения и социального обеспечения и одобрением Комитета по этике исследований.

Каждому участнику будет присвоен уникальный идентификатор исследования. Все данные исследования и образцы будут псевдоанонимизированы и сохранены под идентификатором исследования в защищенной паролем базе данных исследования. Идентифицируемая информация будет храниться в отдельной защищенной базе данных, защищенной паролем, на сервере NHS, чтобы исследовательская группа могла провести исследование.

Все бумажные копии данных исследования будут храниться под идентификационным номером и храниться в закрытых офисах с контролируемым доступом в исследовательских учреждениях; данные исследований будут храниться отдельно от идентифицируемой информации. Исследователи, участвующие в анализе данных, не будут иметь доступа к личным данным, позволяющим установить личность, а только к анонимным исследовательским данным. Никакие идентифицируемые данные не будут включены в исследовательские публикации или отчеты о ходе работы.

Любая информация об участнике, которую необходимо отправить третьей стороне, будет соответствовать этим псевдоанонимным параметрам. Данные, позволяющие идентифицировать участника, не будут отправлены за пределы ЕС.

Хранение записей и архивирование: Когда исследование завершено, в соответствии с требованиями Политики Великобритании в области здравоохранения и социального обеспечения и Политики доверия спонсоров записи хранятся еще 15 лет. По окончании исследования анонимизированные данные будут включены в окончательный набор данных исследования и будут храниться в течение неопределенного времени на сайте vivli.org. или аналогичное хранилище данных, утвержденное спонсором/спонсором. Персональные данные будут храниться в том случае, если участник дает согласие на то, чтобы с ним связались для последующего наблюдения за его будущим состоянием здоровья и / или об участии в будущих исследованиях. Если участник дает согласие, его образцы и данные из проекта будут переданы в дар Исследовательскому банку полуострова (утвержденный банк тканей, REC ref 19/SW/1059) для использования в будущих исследованиях.

По окончании исследования он будет заархивирован CI Эксетерского университета.

Статистический анализ: для размера выборки 75 должна быть возможность обнаружить корреляцию между стимулированным глюкагоном и гипогликемией r = 0,3 с 95% доверительными интервалами от 0,08 до 0,49, а также корреляцию MM-индуцированного повышения уровня глюкагона в плазме с коэфициентом плазмы. -пептин.

Соответствие: CI гарантирует, что исследование проводится в соответствии с принципами Хельсинкской декларации (2013 г.), принципами GCP и в соответствии со всеми применимыми нормативными требованиями, включая, помимо прочего, Основы политики Великобритании в области здравоохранения и социальной защиты. Правила ухода и лекарств для человека (клинические испытания) 2004 г. с поправками, внесенными в 2006, 2008 и 2009 гг., а также любые будущие соответствующие или заменяющие правила ЕС, политики и процедуры Trust and R&D Office и любые последующие поправки.

Политика публикации: результаты будут оформлены и представлены для публикации в рецензируемых журналах. Тезисы будут представлены на национальные и международные конференции. Результаты будут представлены клиническим коллегам на регулярных внутренних встречах. Письмо/информационный бюллетень с изложением основных результатов исследования будет разослано всем участникам и будет загружено на веб-сайт исследования. Также может быть организовано личное/онлайн-мероприятие.