제1형 당뇨병에서 저혈당 위험의 바이오마커로서의 자극된 글루카곤 (MUGGLE)

혈당 수치는 일반적으로 고혈당 수치를 낮추는 호르몬인 인슐린과 수치가 낮을 때 혈당을 높이기 위해 혈액으로 방출되는 글루카곤에 의해 조절됩니다. 제1형 당뇨병(T1D) 환자의 경우 혈당 수치를 낮추기 위해 인슐린 약물을 복용하면 때때로 위험할 정도로 낮은 혈당 수치(저혈당증)가 발생할 수 있습니다. 글루카곤을 방출하고 혈당을 교정하는 능력은 특히 수년 동안 T1D를 앓았던 사람들에서 다양할 수 있습니다. 이 연구는 자극 후 혈액 글루카곤 수치가 사람 자신의 저혈당증 및 저혈당증 경험과 어떻게 비교되는지 알아내는 것을 목표로 합니다. 이 연구는 식사 후에 측정된 글루카곤이 저혈당 위험의 혈액 마커로 사용될 수 있는지 여부를 확립하고 고위험에 있는 개인을 식별하는 데 도움이 될 것입니다.

가설: 낮은 혼합 식사 후(MM) 자극된 글루카곤 분비는 저혈당증을 예측합니다.

동의하기 전에 모든 잠재적 참가자에게 연구에 대한 자세한 서면 정보(영국 일반 데이터 보호 규정(GDPR) 및 데이터 보호법 2018 준수)와 연구팀 중 한 명과 논의할 기회가 제공됩니다. 모든 참가자는 미래의 임상 치료에 대한 편견이나 위험 없이 언제든지 연구에서 철회할 수 있는 권리에 대해 알릴 것입니다.

모든 참가자 연구 정보와 샘플을 연결하기 위해 고유한 연구 ID가 참가자에게 할당됩니다. 참가자의 임상 특성 및 샘플 결과는 참가자의 사례 보고서 양식에 기록되고 연구 데이터베이스에 입력됩니다.

모든 참가자는 핵심 데이터 수집, 측정을 거치고 기준선 MMTT 및 AST 방문 1 및 2에서 캐뉼라를 통해 금식 및 자극된 혈액 샘플을 제공하고 6개월 'Light MMTT'/반복 AST 방문에서 다시 제공합니다. 방문 1 및 2에서 MMTT 및 AST 테스트의 순서는 순서 효과를 확인하기 위해 무작위화됩니다. 방문 3에 대한 검사 선택은 방문 1 및 2의 최대 글루카곤 결과에 따라 다릅니다. 방문 1 및 3에서 참가자는 저혈당에 대한 인식 및 삶의 질 측정을 평가하기 위해 저혈당 설문지 데이터(Clarke 및 Gold 점수)를 작성해야 합니다. MM-글루카곤과 관련이 있을 수 있습니다. 참가자에게는 Abbot FreeStyle Libre Pro 연속 혈당 모니터(CGM)가 제공되고 2주 연속 혈당(CGM) 측정을 수행해야 합니다. 임상 당뇨병 치료는 변경되지 않으며 T1D 참가자는 연구 기간 동안 자체 인슐린 요법 및 자가 모니터링(CGM 또는 Abbot FreeStyle Libre Pro인 경우에도)을 사용합니다.

기본 측정을 ​​위해 금식 샘플을 얻습니다: 일상적인 포도당 및 HbA1c, 저장을 위한 혈장 및 혈청, 그리고 포도당, 글루카곤, 인슐린(C-펩티드) 및 기타 관심 마커 측정을 포함한 향후 배치 분석, T1D용 나트륨 헤파린 및 PAXgenesRNA 샘플 면역 기능 분석.

자극 샘플(아래 테스트 설명 참조): 인슐린(C-펩티드), 포도당 및 글루카곤이 모든 시점에서 측정됩니다.

각 테스트 기간이 끝나면 참가자의 혈당을 확인하고 인슐린 용량 조정과 관련하여 적절한 조언을 제공하고 가벼운 식사를 제공합니다.

A) 방문 1 또는 2(약 2시간 30분)의 혼합 식사 내성 검사(MMTT) 근거: MMTT는 표준 MMTT 시점 범위에서 BD P800 및 EDTA 혈장 샘플에 저장된 혼합 식사 후 글루카곤의 확인 분석을 제공합니다( 0, 30, 60, 90, 120분) 75명. 포도당은 같은 시점에 수산화불소 샘플에서 측정됩니다.

참가자는 다음을 수행합니다.

• 방문하는 동안 불편함이나 문제가 있는지 면밀히 모니터링하고 필요한 경우 적절한 조언/지원을 제공합니다.
• HP 보장 또는 Fortisip 제공(6ml/kg에서 최대 360ml)
• 식후 -10, 0, 30, 60, 90, 120분에 특정 간격으로 혈액 샘플을 채취하여 인슐린, C-펩티드, 포도당 및 글루카곤을 측정합니다.

B) 아르기닌 자극 시험(AST) 방문 1 또는 2(약 1시간) 근거. MMTT(IV 자극의 필요성을 피하기 때문에 편리함에도 불구하고)는 위 배출, 흡수 및 장 내분비 분비에 대한 영향의 차이를 포함하여 한계가 있습니다. 따라서, MMTT 방문과 별도의 방문에서 정맥 아르기닌 도전, 아르기닌 자극 테스트(AST), (1분 동안 5g 아르기닌) 동안 얻은 반응과 MMTT 동안의 반응을 비교할 것입니다. 포도당, 혈장 글루카곤 및 C-펩티드는 아르기닌 볼루스 주입 후 기준선 및 특정 간격으로 측정됩니다. 이 테스트는 주로 참가자의 베타 세포의 최대 인슐린 분비 능력을 테스트하도록 설계되었습니다.

AST 테스트에는 다음이 포함됩니다.

• 설정. 정맥 카테터는 양쪽 팔의 상완 정맥에 삽입됩니다. 한 팔은 아르기닌(아미노산) 주입에 사용되고 다른 팔은 간헐적 샘플링에 사용됩니다.
• 기준선 샘플은 -10분과 0분에 채취됩니다. 최대 자극 용량의 아르기닌 염산염(5g)을 45초 동안 정맥 주사합니다. 샘플은 아르기닌 볼루스 이후 2, 5, 10, 15 및 30분 간격으로 수집됩니다.

C) '가벼운 MMTT' - 방문 3, 방문 1 후 약 6개월(2시간) 이 테스트는 MMTT에 대해 위에서 설명한 것과 같지만 첫 번째 MMTT 및 AST에서 평가할 때 가장 유익한 시간에 단일 샘플만 수집됩니다. . 임상 데이터, 저혈당 설문지, 맹검 Abbott FreeStyle Libre Pro를 사용한 2주 CGM 데이터 수집이 수집됩니다.

방문 3에서 테스트 선택은 방문 1과 2에서 수행된 테스트의 피크 글루카곤 결과에 의해 결정되는 'Light MMTT' 또는 반복 AST입니다.

데이터 수집 및 기록: 데이터는 시험 마스터 파일(TMF)에 저장된 하드 카피와 함께 연구별 사례 보고서 양식(CRF)을 사용하여 초기에 기록됩니다. 익명화된 연구 데이터는 연구별 데이터베이스에 기록되고 분석 전에 불일치 및 누락된 데이터가 있는지 검토됩니다.

연구 종료 정의: 연구 종료는 데이터의 최종 수집을 허용하기 위한 최종 참가자의 후속 조치 기간 7개월 후 3개월입니다.

연구에서 조기 철회 기준: 참가자가 철회하는 경우 프로토콜 및 연구 SOP에 따라 철회 시점까지 데이터가 수집됩니다. 참가자가 조기에 철회했지만 동의를 취소하지 않은 경우 데이터와 샘플은 연구 내에 남아 있으며 모든 분석에 포함됩니다. 동의가 철회된 경우 연구 샘플 및 데이터는 현지 지침에 따라 보관/파기됩니다.

샘플: 자세한 SOP/작업 지침은 샘플 수집, 라벨링, 기록 및 관리에 대한 임상 절차를 자세히 설명합니다. 연구 샘플의 중앙 실험실 분석은 Exeter Blood Sciences Laboratory에서 수행됩니다.

보관 샘플: 보관을 위한 잉여 샘플은 수령 후 24시간 이내에 처리, 기록 및 -80°C에서 냉동해야 합니다. 저장된 모든 샘플은 연구 ID 아래에 저장되며 연구 코드를 주임 연구원이 안전하게 보관하는 개인 식별 정보에 연결하는 파일과 함께 데이터 보호 교육을 받은 직원만 액세스할 수 있으며 임무를 수행하기 위해 이 정보가 필요합니다.

안전, 정의 및 보고:

위험: 혈액 샘플은 정맥 천자 교육을 받은 연구팀 구성원이 수집합니다. MMTT/AST 검사 중에는 고혈당의 위험이 있을 수 있으며 필요한 경우 적절한 조언/지원이 제공됩니다.

이점: 이 연구는 참가자의 저혈당 위험에 대한 이해를 향상시킬 수 있습니다. 장기적으로 이 작업은 혼합 식사 후 글루카곤을 방출하는 알파 세포의 능력이 T1D 환자 내에서 가변적이며 저혈당 위험과 관련이 있고 저혈당 위험에 대한 바이오마커가 될 수 있다는 증거를 제공할 수 있습니다.

부작용의 정의 및 보고(무엇을 보고해야 합니까?) SAE 기록 기간은 동의 시점부터 연구 피험자의 마지막 방문 후 1주일까지입니다. 보고 가능한 부작용은 표준 NHS R&D 프로토콜에 따라 24시간 이내에 CI와 후원자에게 보고됩니다.

보험: 스폰서의 공적 책임은 연구의 설계 및 관리에 대해 엑시터 대학교에서 제공합니다. NHS 면책은 현장에서의 연구 수행에 적용될 것입니다.

데이터 처리 및 기록 유지: CI는 참여자의 익명성을 보호하고 유지하여 승인되지 않은 당사자로부터 신원을 보호할 책임이 있습니다. CI는 데이터의 '관리자'입니다. 연구 참가자와 관련된 모든 정보는 영국 GDPR 및 데이터 보호법 2018, NHS Caldicott Guardian, 영국 건강 및 사회 복지 정책 프레임워크 및 연구 윤리 위원회 승인에 따라 기밀로 유지되고 관리됩니다.

고유한 연구 ID가 각 참가자에게 할당됩니다. 모든 연구 데이터와 샘플은 의사 익명으로 처리되며 암호로 보호되는 안전한 연구 데이터베이스에서 연구 ID로 저장됩니다. 식별 가능한 정보는 연구팀이 연구를 수행할 수 있도록 NHS 서버에 있는 별도의 안전한 암호 보호 데이터베이스에 저장됩니다.

연구 데이터의 모든 종이 사본은 ID 번호로 저장되고 연구 시설 내의 접근이 통제된 잠긴 사무실에 보관됩니다. 연구 데이터는 식별 가능한 정보와 별도로 보관됩니다. 데이터 분석에 참여하는 연구원은 개인 식별 데이터에 액세스할 수 없으며 익명화된 연구 데이터에만 액세스할 수 있습니다. 연구 간행물이나 진행 보고서에는 식별 가능한 데이터가 포함되지 않습니다.

제3자에게 전송해야 하는 모든 참가자 정보는 이러한 의사 익명 매개변수를 준수합니다. 참가자 식별 데이터는 EU 외부로 전송되지 않습니다.

기록 보관 및 보관: 연구 조사가 완료되면 기록을 추가로 15년 동안 보관하는 것이 건강 및 사회 복지 및 후원자 신탁 정책에 대한 영국 정책 프레임워크의 요구 사항입니다. 연구가 끝나면 익명화된 데이터가 연구의 최종 데이터 세트에 포함되고 vivli.org에 무기한 저장됩니다. 또는 유사한 스폰서/펀더가 승인한 데이터 저장소. 개인 데이터는 참가자가 향후 건강 상태에 대한 후속 조치 및/또는 향후 연구 참여에 대해 연락하도록 동의한 경우에 저장됩니다. 참가자가 동의한 경우 프로젝트의 샘플과 데이터는 향후 연구에 사용할 수 있도록 Peninsula Research Bank(승인된 조직 은행, REC ref 19/SW/1059)에 선물됩니다.

연구가 끝나면 University of Exeter의 CI에 보관됩니다.

통계 분석: 샘플 크기 75의 경우 자극된 글루카곤과 r=0.3의 저혈당증 사이의 상관관계, 95% 신뢰구간 0.08~0.49, MM에 의해 유도된 혈장 글루카곤 증가와 혈장 농도의 상관관계를 감지할 수 있어야 합니다. -펩틴.

규정 준수: CI는 헬싱키 선언(2013)의 원칙, GCP 원칙 및 UK Policy Framework for Health & Social을 포함하되 이에 국한되지 않는 모든 해당 규제 요건에 따라 연구가 수행되도록 합니다. Care and the Medicines for Human Use (Clinical Trial) Regulations 2004, 2006년, 2008년 및 2009년에 개정된 대로, 향후 관련되거나 대체되는 EU 규정, 신탁 및 R&D 사무소 정책 및 절차 및 후속 개정.

출판 정책: 결과는 동료 검토 저널(들)에 출판을 위해 작성 및 제출됩니다. 초록은 국내 및 국제 회의에 제출됩니다. 결과는 정기적인 사내 회의에서 임상 동료들에게 발표될 것입니다. 연구의 주요 결과를 요약한 편지/뉴스레터가 모든 참가자에게 발송되며 연구 웹사이트에 업로드됩니다. 대면/온라인 이벤트도 준비될 수 있습니다.