Stimuloitu glukagoni hypoglykeemisen riskin biomarkkerina tyypin 1 diabeteksessa (MUGGLE)

Verensokeritasoja säätelee normaalisti insuliini, hormoni, joka alentaa korkeita verensokeritasoja, ja glukagoni, joka vapautuu vereen kohottamaan glukoosia, kun tasot ovat alhaiset. Tyypin 1 diabeetikoilla (T1D) insuliinilääkitys glukoosipitoisuuden alentamiseksi voi joskus johtaa vaarallisen alhaisiin verensokeritasoihin (hypoglykemia). Kyky vapauttaa glukagonia ja korjata verensokeria voi vaihdella, erityisesti ihmisillä, joilla on ollut T1D vuosia. Tutkimuksen tavoitteena on selvittää, kuinka veren glukagonitasot ärsykkeen jälkeen verrataan henkilön omaan kokemukseen hypoglykemiasta ja hypoglykemiasta. Tällä tutkimuksella selvitetään, voidaanko aterian jälkeen mitattua glukagonia käyttää veren hypoglykemiariskin merkkiaineena ja auttaa tunnistamaan suuressa riskissä olevat henkilöt.

Hypoteesi: Vähäisen sekoitettujen aterioiden (MM) stimuloima glukagonin eritys ennustaa hypoglykemiaa.

Ennen suostumuksen antamista kaikille mahdollisille osallistujille annetaan yksityiskohtaiset kirjalliset tiedot tutkimuksesta (joka noudattaa Yhdistyneen kuningaskunnan yleistä tietosuoja-asetusta (GDPR) ja Data Protection Act 2018 -lakia) ja mahdollisuus keskustella siitä jonkun tutkimusryhmän kanssa. Kaikille osallistujille ilmoitetaan heidän oikeudestaan ​​vetäytyä tutkimuksesta milloin tahansa ilman, että tämä vaarantaa tai vaarantaa tulevaa kliinistä hoitoa.

Osallistujalle myönnetään yksilöllinen tutkimustunnus, joka yhdistää kaikki osallistujan tutkimustiedot ja näytteet. Osallistujan kliiniset ominaisuudet ja näytetulokset kirjataan osallistujan tapausraporttilomakkeelle ja kirjataan tutkimustietokantaan.

Kaikille osallistujille suoritetaan perustietojen keruu, mittaukset ja paastotut ja stimuloidut verinäytteet kanyylin kautta lähtötilanteen MMTT- ja AST-käynneillä 1 ja 2 ja uudelleen 6 kuukauden "Kevyt MMTT" / toistuva AST-käynti. MMTT- ja AST-testien järjestys käynneillä 1 ja 2 satunnaistetaan järjestyksen vaikutuksen tarkistamiseksi. Testin valinta käynnille 3 riippuu käyntien 1 ja 2 glukagonin huipputuloksista. Vierailuilla 1 ja 3 osallistujia pyydetään täyttämään hypoglykemiakyselyn tiedot (Clarke- ja Gold-pisteet) hypoglykemiasta tietoisuuden arvioimiseksi ja elämänlaatumittausten arvioimiseksi. voivat liittyä MM-glukagoniin. Osallistujat saavat jatkuvan Abbot FreeStyle Libre Pro -verensokerimittarin (CGM) ja heitä pyydetään mittaamaan 2 viikon jatkuva verensokerimittaus (CGM). Kliinistä diabeteksen hoitoa ei muuteta, ja T1D-potilaat käyttävät omia insuliinihoitojaan ja itsevalvontaansa (vaikka CGM tai Abbot FreeStyle Libre Pro) tutkimuksen aikana.

Paastonneet näytteet otetaan perusmittauksia varten: rutiiniglukoosi ja HbA1c, plasma ja seerumi varastointia varten ja myöhempi eräanalyysi mukaan lukien glukoosin, glukagonin, insuliinin (C-peptidi) ja muiden kiinnostavien merkkiaineiden mittaukset sekä natriumhepariini- ja PAXgenesRNA-näytteet T1D:tä varten. immuunitoiminnan analyysi.

Stimuloidut näytteet (katso testikuvaukset alla): insuliini (C-peptidi), glukoosi ja glukagoni mitataan kaikkina aikoina.

Jokaisen testijakson päätteeksi testataan osallistujan verensokeri ja annetaan asianmukaisia ​​neuvoja insuliinin annostuksen säätämisestä sekä tarjotaan kevyt ateria.

A) Seka-aterian sietotesti (MMTT) käynnillä 1 tai 2 (noin 2½ tuntia) Perustelut: MMTT tarjoaa vahvistavan analyysin BD P800- ja EDTA-plasmanäytteissä säilytetystä aterian jälkeisestä glukagonista eri MMTT-aikapisteissä ( 0, 30, 60, 90 ja 120 min) 75 henkilöllä. Glukoosi mitataan fluorioksalaattinäytteistä samoissa pisteissä.

Osallistujat:

• heitä seurataan tarkasti koko vierailun ajan epämukavuuden tai ongelmien varalta, ja tarvittaessa annetaan asianmukaista neuvontaa/tukea.
• annetaan Varmista HP tai Fortisip (6 ml/kg - enintään 360 ml)
• kerätä verinäytteitä insuliinin, C-peptidin, glukoosin ja glukagonin mittaamiseksi tietyin väliajoin: -10, 0, 30, 60, 90, 120 minuuttia aterian jälkeen.

B) Arginiinistimulaatiotesti (AST) Käynti 1 tai 2 (noin 1 tunti) Perustelut. MMTT:llä (huolimatta siitä, että se on kätevä, koska se välttää IV-ärsykkeen tarpeen) on rajoituksia, mukaan lukien erot mahalaukun tyhjentymisessä, imeytymisessä ja vaikutukset enteroendokriiniseen eritykseen. Siksi MMTT:n aikana saatuja vasteita verrataan suonensisäisen arginiinialtistuksen, arginiinistimulaatiotestin (AST) (5 g arginiinia 1 minuutin aikana) aikana saatuihin vasteisiin MMTT-käynnistä erillisellä käynnillä. Glukoosi, plasman glukagoni ja C-peptidi mitataan lähtötasolla ja tietyin väliajoin arginiinibolusinjektion jälkeen. Tämä testi on suunniteltu ensisijaisesti testaamaan osallistujan beetasolujen suurinta insuliinin erityskykyä.

AST-testi sisältää:

• Perustaa. Suonensisäiset katetrit asetetaan molempien käsivarsien kyynärpäälaskimoihin. Toista käsivartta käytetään arginiinin (aminohappo) infuusioon ja toista jaksoittaiseen näytteenottoon.
• Perusnäytteet otetaan -10 ja 0 minuutin kohdalla. Maksimistimuloiva annos arginiinihydrokloridia (5 g) ruiskutetaan suonensisäisesti 45 sekunnin ajan. Näytteet kerätään 2, 5, 10, 15 ja 30 minuutin välein arginiiniboluksen jälkeen.

C) "Kevyt MMTT" - Käynti 3, noin 6 kuukautta käynnin 1 jälkeen (2 tuntia) Tämä testi on kuten edellä on kuvattu MMTT:lle, mutta vain yksi näyte otetaan informatiivisimpaan aikaan, ensimmäisen MMTT:n ja AST:n perusteella. . Kliiniset tiedot kerätään sekä hypoglykemiakyselylomakkeet ja 2 viikon CGM-tietojen kerääminen osallistujan sokkoutetulla Abbott FreeStyle Libre Prolla.

Käynnissä 3 testiksi valitaan joko "kevyt MMTT" tai toistuva AST, joka määräytyy käynneillä 1 ja 2 suoritetuista kokeista saatujen glukagonin huipputulosten perusteella.

Tiedonkeruu ja tallennus: Tiedot tallennetaan aluksi käyttämällä tutkimuskohtaista tapausraporttilomaketta (CRF), ja paperikopiot tallennetaan Trial Master File (TMF) -tiedostoon. Anonymisoidut tutkimustiedot tallennetaan tutkimuskohtaiseen tietokantaan ja tarkistetaan poikkeamien ja puuttuvien tietojen varalta ennen analysointia.

Tutkimuksen lopun määritelmä: Tutkimuksen loppu on 3 kuukautta viimeisen osallistujan 7 kuukauden seurantajakson jälkeen, jotta lopullinen tietojen kerääminen on mahdollista.

Kriteerit ennenaikaiselle tutkimuksesta vetäytymiselle: Jos osallistuja vetäytyy, tietoja kerätään siihen asti, kunnes hän vetäytyy tutkimuksesta protokollan ja tutkimuksen SOP:n mukaisesti. Jos osallistuja on ennenaikaisesti peruuttanut suostumuksensa, mutta ei peruuttanut, tiedot ja näytteet säilyvät tutkimuksessa ja sisällytetään kaikkiin analyyseihin. Jos suostumus peruutetaan, tutkimusnäytteet ja tiedot säilytetään/hävitetään paikallisten ohjeiden mukaisesti.

Näytteet: Yksityiskohtainen SOP/työohje sisältää yksityiskohtaisesti kliinisen menettelyn näytteenottoa, merkitsemistä, kirjaamista ja hallintaa varten. Tutkimusnäytteiden keskuslaboratorioanalyysi tehdään Exeter Blood Sciences -laboratoriossa.

Säilytettävät näytteet: Säilytettävät ylijäämänäytteet tulee käsitellä, kirjata ja pakastaa -80°C:ssa 24 tunnin kuluessa vastaanottamisesta. Kaikki tallennetut näytteet tallennetaan tutkimustunnuksen alle, ja tiedosto linkittää tutkimuskoodin päätutkijan turvallisesti hallussa oleviin henkilötietoihin, joihin pääsevät vain tietosuojakoulutuksen saaneet henkilöt, jotka tarvitsevat näitä tietoja tehtäviensä suorittamiseen.

Turvallisuus, määritelmät ja raportointi:

Riskit: Verinäytteet ottavat venepunktioon koulutetut tutkimusryhmän jäsenet. MMTT/AST-testin aikana on mahdollista hyperglykemian riski, ja tarvittaessa annetaan asianmukaista neuvontaa/tukea.

Edut: Tutkimus voi parantaa osallistujien hypoglykemiariskin ymmärtämistä. Pitkällä aikavälillä tämä työ voi tarjota todisteita siitä, että alfasolujen kyky vapauttaa glukagonia seka-aterian jälkeen vaihtelee T1D-potilailla, mikä liittyy hypoglykemiariskiin, ja se voi olla hypoglykemiariskin biomarkkeri.

Haittavaikutusten määritelmät ja raportointi (mitä pitäisi raportoida?) SAE:n kirjaamisaika alkaa suostumuksen antamisesta viikkoon tutkimuksen kohteen viimeisestä vierailusta. Kaikista raportoiduista haittavaikutuksista ilmoitetaan 24 tunnin kuluessa CI:lle ja sponsorille NHS:n standardien T&K-protokollan mukaisesti.

Vakuutus: Exeterin yliopisto vastaa sponsorin julkisesta vastuusta tutkimuksen suunnittelusta ja johtamisesta. NHS:n korvausta haetaan tutkimuksen suorittamisesta paikan päällä.

Tietojen käsittely ja tallentaminen: CI on vastuussa siitä, että osallistujien anonymiteetti on suojattu ja säilytetty, ja varmistaa, että heidän henkilöllisyytensä on suojattu kaikilta luvattomilta osapuolilta. CI on tietojen "säilyttäjä". Kaikki tutkimukseen osallistujiin liittyvät tiedot pidetään luottamuksellisina ja niitä käsitellään Yhdistyneen kuningaskunnan GDPR:n ja Data Protection Act 2018:n, NHS Caldicott Guardianin, Yhdistyneen kuningaskunnan terveys- ja sosiaalihuoltopolitiikan kehyksen ja tutkimuksen eettisen komitean hyväksynnän mukaisesti.

Jokaiselle osallistujalle myönnetään yksilöllinen opintotunnus. Kaikki tutkimustiedot ja näytteet pseudoanonymisoidaan ja tallennetaan tutkimustunnuksen alle suojattuun salasanalla suojattuun tutkimustietokantaan. Tunnistettavat tiedot tallennetaan erilliseen, suojattuun, salasanalla suojattuun tietokantaan NHS-palvelimella, jotta tutkimusryhmä voi suorittaa tutkimuksen.

Kaikki paperikopiot tutkimustiedoista säilytetään tunnusnumerolla ja niitä säilytetään lukituissa, valvotuissa toimistoissa tutkimustiloissa; tutkimustiedot säilytetään erikseen tunnistettavissa olevista tiedoista. Tietojen analysointiin osallistuvilla tutkijoilla ei ole pääsyä henkilötietoihin, vaan ainoastaan ​​anonymisoituihin tutkimustietoihin. Tutkimusjulkaisuihin tai edistymisraportteihin ei sisällytetä tunnistettavia tietoja.

Kaikki osallistujatiedot, jotka on lähetettävä kolmannelle osapuolelle, noudattavat näitä pseudoanonymisoituja parametreja. Osallistujan tunnistetietoja ei lähetetä EU:n ulkopuolelle.

Tietueiden säilyttäminen ja arkistointi: Kun tutkimus on valmis, Ison-Britannian terveys- ja sosiaalihuoltopolitiikan ja sponsorien luottamuspolitiikan vaatimus edellyttää, että tiedot säilytetään vielä 15 vuotta. Tutkimuksen lopussa anonymisoidut tiedot sisällytetään tutkimuksen lopulliseen aineistoon ja säilytetään toistaiseksi osoitteessa vivli.org tai vastaava sponsorin/rahoittajan hyväksymä tietovarasto. Henkilötietoja säilytetään, jos osallistuja antaa suostumuksensa ottaa häneen yhteyttä tulevan terveydentilansa seurantaa ja/tai tuleviin tutkimuksiin osallistumista varten. Jos osallistuja antaa suostumuksensa, hänen näytteensä ja tiedot projektista lahjoitetaan Peninsula Research Bankille (hyväksytty kudospankki, REC viite 19/SW/1059) käytettäväksi tulevassa tutkimuksessa.

Tutkimuksen lopussa Exeterin yliopiston CI arkistoi sen.

Tilastollinen analyysi: Jos näytekoko on 75, pitäisi olla mahdollista havaita korrelaatio stimuloidun glukagonin ja hypoglykemian välillä r = 0,3 95 %:n luottamusvälillä 0,08 - 0,49 sekä MM:n aiheuttaman plasman glukagonin nousun ja plasman yhteisvaikutuksen korrelaatiota. -peptiini.

Vaatimustenmukaisuus: CI varmistaa, että tutkimus suoritetaan Helsingin julistuksen (2013) periaatteiden, GCP:n periaatteiden ja kaikkien sovellettavien säännösten mukaisesti, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, Yhdistyneen kuningaskunnan terveys- ja sosiaalipolitiikka. Care and the Medicines for Human Use (Clinical Trial) Regulations 2004, sellaisena kuin se on muutettuna vuosina 2006, 2008 ja 2009, ja kaikki tulevat asiaankuuluvat tai korvaavat EU-asetukset, Trust- ja T&K-toimistojen käytännöt ja menettelyt sekä mahdolliset myöhemmät muutokset.

Julkaisupolitiikka: Tulokset kirjoitetaan ja toimitetaan julkaistavaksi vertaisarvioiduissa julkaisuissa. Abstrakteja toimitetaan kansallisiin ja kansainvälisiin konferensseihin. Tulokset esitellään kliinisille kollegoille säännöllisissä sisäisissä kokouksissa. Kaikille osallistujille lähetetään kirje/uutiskirje, jossa esitetään tutkimuksen keskeiset tulokset, ja se ladataan tutkimuksen verkkosivustolle. Myös henkilökohtainen/verkkotapahtuma voidaan järjestää.