Glucagon stimulé en tant que biomarqueur du risque hypoglycémique dans le diabète de type 1 (MUGGLE)

Les niveaux de glucose dans le sang sont normalement contrôlés par l'insuline, une hormone qui abaisse les niveaux élevés de glucose dans le sang, et le glucagon qui est libéré dans le sang pour augmenter le taux de glucose lorsque les niveaux sont bas. Pour les personnes atteintes de diabète de type 1 (DT1), la prise d'insuline pour abaisser la glycémie peut parfois entraîner une baisse dangereuse de la glycémie (hypoglycémie). La capacité à libérer du glucagon et à corriger la glycémie peut varier, en particulier chez les personnes atteintes de DT1 depuis des années. L'étude vise à déterminer comment les niveaux de glucagon sanguin après un stimulus se comparent à la propre expérience d'une personne en matière d'hypoglycémie et d'hypoglycémie. Cette recherche permettra d'établir si le glucagon mesuré après un repas peut être utilisé comme marqueur sanguin du risque d'hypoglycémie et aider à identifier les personnes à haut risque.

Hypothèse : Une faible sécrétion de glucagon stimulée après un repas mélangé (MM) prédit une hypoglycémie.

Avant le consentement, tous les participants potentiels recevront des informations écrites détaillées sur l'étude (conformément au règlement général britannique sur la protection des données (RGPD) et à la loi sur la protection des données de 2018) et l'occasion d'en discuter avec l'un des membres de l'équipe de recherche. Tous les participants seront informés de leur droit de se retirer de l'étude à tout moment sans préjudice ni mise en péril de tout futur soin clinique.

Un ID d'étude unique sera attribué au participant pour lier toutes les informations et échantillons de l'étude des participants. Les caractéristiques cliniques du participant et les résultats des échantillons seront enregistrés sur le formulaire de rapport de cas du participant et entrés dans la base de données de l'étude.

Tous les participants subiront une collecte de données de base, des mesures et fourniront des échantillons de sang à jeun et stimulés via une canule lors des visites de référence MMTT et AST 1 et 2, puis à nouveau lors de la visite 'Light MMTT' / répétition AST de 6 mois. L'ordre des tests MMTT et AST lors des visites 1 et 2 sera randomisé pour vérifier un effet d'ordre. Le choix du test pour la visite 3 dépend des résultats de pic de glucagon des visites 1 et 2. Lors des visites 1 et 3, les participants seront invités à remplir les données du questionnaire sur l'hypoglycémie (scores de Clarke et Gold) pour évaluer la sensibilisation à l'hypoglycémie et les mesures de qualité de vie qui peut concerner le MM-glucagon. Les participants recevront un moniteur de glycémie en continu (CGM) Abbot FreeStyle Libre Pro et seront invités à effectuer une mesure continue de la glycémie (CGM) sur 2 semaines. Les soins cliniques du diabète ne seront pas modifiés et les participants atteints de DT1 utiliseront leurs propres régimes d'insuline et d'auto-surveillance (même s'ils sont CGM ou Abbot FreeStyle Libre Pro) pendant l'étude.

Des échantillons à jeun seront obtenus pour les mesures de base : glucose et HbA1c de routine, plasma et sérum pour le stockage et les futures analyses par lots, y compris les mesures de glucose, de glucagon, d'insuline (peptide C) et d'autres marqueurs d'intérêt, ainsi que des échantillons d'héparine sodique et de PAXgenesRNA pour le DT1 analyse de la fonction immunitaire.

Échantillons stimulés (voir les descriptions des tests ci-dessous) : l'insuline (peptide C), le glucose et le glucagon seront mesurés à tout moment.

À la fin de chaque période de test, la glycémie du participant sera vérifiée et des conseils appropriés seront donnés concernant les ajustements de dosage d'insuline et un repas léger sera fourni.

A) Test de tolérance aux repas mixtes (MMTT) lors de la visite 1 ou 2 (environ 2 heures et demie) Justification : Le MMTT fournira une analyse de confirmation du glucagon post-repas mélangé stocké dans des échantillons de plasma BD P800 et EDTA à une plage de points MMTT standard ( 0, 30, 60, 90 et 120 min) chez 75 personnes. Le glucose sera mesuré dans des échantillons d'oxalate de fluorure aux mêmes moments.

Les participants vont :

• être surveillés de près tout au long de leur visite pour tout inconfort ou problème et des conseils/soutien appropriés seront donnés si nécessaire.
• recevoir Ensure HP ou Fortisip (6 ml/kg jusqu'à un maximum de 360 ​​ml)
• faire prélever des échantillons de sang, pour mesurer l'insuline, le peptide C, le glucose et le glucagon, à des intervalles spécifiques : -10, 0, 30, 60, 90, 120 minutes après le repas.

B) Test de stimulation de l'arginine (AST) Visite 1 ou 2 (environ 1 heure) Justification. Un MMTT (bien qu'il soit pratique car il évite le besoin d'un stimulus IV) a des limites, y compris des différences dans la vidange gastrique, l'absorption et les effets sur la sécrétion entéroendocrinienne. Par conséquent, les réponses seront comparées lors du MMTT avec celles obtenues lors d'un challenge intraveineux à l'arginine, Arginine Stimulation Test (AST), (5 g d'arginine pendant 1 min) lors d'une visite distincte de la visite MMTT. Le glucose, le glucagon plasmatique et le peptide C seront mesurés au départ et à des intervalles spécifiques après l'injection du bolus d'arginine. Ce test est conçu principalement pour tester la capacité maximale de sécrétion d'insuline des cellules bêta d'un participant.

Le test AST implique:

• Installation. Des cathéters intraveineux seront insérés dans les veines antécubitales des deux bras. Un bras sera utilisé pour la perfusion d'arginine (acide aminé) et l'autre bras pour le prélèvement intermittent.
• Des échantillons de base seront prélevés à -10 et 0 minutes. Une dose maximalement stimulante de chlorhydrate d'arginine (5 g) sera injectée par voie intraveineuse pendant 45 secondes. Des échantillons seront prélevés à des intervalles de 2, 5, 10, 15 et 30 minutes après le bolus d'arginine.

C) 'Light MMTT' - Visite 3, environ 6 mois après la visite 1 (2 heures) Ce test est comme décrit ci-dessus pour le MMTT mais un seul échantillon sera prélevé au moment le plus informatif, tel qu'évalué à partir du premier MMTT et AST . Des données cliniques seront collectées, ainsi que des questionnaires sur l'hypoglycémie et une collecte de données CGM sur 2 semaines avec le participant en aveugle Abbott FreeStyle Libre Pro.

Lors de la visite 3, le choix du test sera soit un « MMTT léger » ou un AST répété, déterminé par les résultats de pic de glucagon des tests effectués lors des visites 1 et 2.

Collecte et enregistrement des données : les données seront initialement enregistrées à l'aide d'un formulaire de rapport de cas (CRF) spécifique à l'étude, avec des copies papier stockées dans le Trial Master File (TMF). Les données de recherche anonymisées seront enregistrées dans une base de données spécifique à l'étude et examinées pour les écarts et les données manquantes avant l'analyse.

Fin de l'étude Définition : La fin de l'étude correspond aux 3 mois suivant la période de suivi de 7 mois du dernier participant pour permettre la collecte finale des données.

Critères de retrait prématuré de l'étude : lorsqu'un participant se retire, les données seront collectées jusqu'au point de retrait conformément au protocole et aux SOP de l'étude. Lorsqu'un participant a prématurément retiré son consentement mais n'a pas révoqué, les données et les échantillons resteront dans l'étude et inclus dans toute analyse. Lorsque le consentement est retiré, les échantillons et les données de l'étude seront conservés/détruits conformément aux directives locales.

Échantillons : une POS/instruction de travail détaillée détaillera la procédure clinique pour le prélèvement, l'étiquetage, l'enregistrement et la gestion des échantillons. L'analyse en laboratoire central des échantillons de l'étude sera entreprise au Laboratoire des sciences du sang d'Exeter.

Échantillons stockés : les échantillons excédentaires à stocker doivent être traités, consignés et congelés à -80 °C dans les 24 heures suivant leur réception. Tous les échantillons enregistrés seront stockés sous l'ID de l'étude, avec le fichier reliant le code de l'étude aux informations personnelles identifiables détenues en toute sécurité par le chercheur principal, accessible uniquement au personnel formé à la protection des données qui a besoin de ces informations pour exercer ses fonctions.

Sécurité, définitions et rapports :

Risques : Les échantillons sanguins seront prélevés par des membres de l'équipe de recherche formés à la ponction veineuse. Pendant le test MMTT/AST, il existe un risque possible d'hyperglycémie et des conseils/soutien appropriés seront donnés si nécessaire.

Bénéfices : L'étude peut améliorer la compréhension du risque d'hypoglycémie des participants. À plus long terme, ces travaux pourraient apporter la preuve que la capacité des cellules alpha à libérer du glucagon après un repas mixte est variable chez les personnes atteintes de DT1, associée à un risque d'hypoglycémie, et pourrait être un biomarqueur du risque d'hypoglycémie.

Définitions et déclaration des effets indésirables (que faut-il déclarer ?) Le délai d'enregistrement des EIG s'étendra du moment du consentement à une semaine après la dernière visite d'un sujet de l'étude. Tout effet indésirable à signaler noté sera signalé dans les 24 heures à l'IC et au commanditaire conformément aux protocoles standard de R&D du NHS.

Assurance : la responsabilité civile du commanditaire sera assurée par l'Université d'Exeter pour la conception et la gestion de l'étude. L'indemnité du NHS s'appliquera pour la conduite de l'étude sur le site.

Traitement des données et tenue des dossiers : Le CI est chargé de s'assurer que l'anonymat des participants est protégé et maintenu, en veillant à ce que leur identité soit protégée de toute partie non autorisée. Le CI est le 'gardien' des données. Toutes les informations relatives aux participants à l'étude resteront confidentielles et gérées conformément au RGPD et à la loi britannique sur la protection des données 2018, NHS Caldicott Guardian, UK Policy Framework for Health & Social Care et à l'approbation du comité d'éthique de la recherche.

Un ID d'étude unique sera attribué à chaque participant. Toutes les données et tous les échantillons de l'étude seront pseudo-anonymisés et stockés sous l'identifiant de l'étude dans une base de données d'étude sécurisée et protégée par un mot de passe. Les informations identifiables seront stockées sur une base de données séparée, sécurisée et protégée par un mot de passe, conservée sur un serveur du NHS pour permettre à l'équipe de recherche d'entreprendre l'étude.

Toutes les copies papier des données de l'étude seront stockées sous un numéro d'identification et conservées dans des bureaux verrouillés à accès contrôlé au sein des installations de recherche ; les données de recherche seront conservées séparément des informations identifiables. Les chercheurs impliqués dans l'analyse des données n'auront pas accès aux données personnelles identifiables, uniquement aux données de recherche anonymisées. Aucune donnée identifiable ne sera incluse dans les publications de recherche ou les rapports d'avancement.

Toute information de participant devant être transmise à un tiers respectera ces paramètres pseudo-anonymisés. Aucune donnée identifiable du participant ne sera envoyée en dehors de l'UE.

Conservation et archivage des dossiers : lorsque l'étude de recherche est terminée, le cadre politique britannique pour la santé et les soins sociaux et la politique de confiance des sponsors exigent que les dossiers soient conservés pendant 15 ans supplémentaires. À la fin de l'étude, les données anonymisées seront incluses dans l'ensemble de données final de l'étude et stockées indéfiniment sur vivli.org ou référentiel de données similaire approuvé par le sponsor/bailleurs de fonds. Les données personnelles seront stockées si le participant consent à être contacté pour un suivi de son état de santé futur et/ou à propos de sa participation à de futures études. Lorsque le consentement est donné par le participant, ses échantillons et les données du projet seront donnés à la Peninsula Research Bank (une banque de tissus approuvée, REC ref 19/SW/1059) pour être utilisés pour de futures recherches.

A la fin de l'étude, il sera archivé par le CI à l'Université d'Exeter.

Analyse statistique : pour une taille d'échantillon de 75, il devrait être possible de détecter une corrélation entre le glucagon stimulé et l'hypoglycémie de r = 0,3, avec des intervalles de confiance à 95 % de 0,08 à 0,49, plus la corrélation des augmentations induites par le MM du glucagon plasmatique au plasma co -peptine.

Conformité : l'IC s'assurera que l'étude est menée conformément aux principes de la Déclaration d'Helsinki (2013), aux principes des BPC et conformément à toutes les exigences réglementaires applicables, y compris, mais sans s'y limiter, le cadre politique britannique pour la santé et les affaires sociales. Care and the Medicines for Human Use (Clinical Trial) Regulations 2004, tel qu'amendé en 2006, 2008 et 2009 et tout futur règlement pertinent ou de remplacement de l'UE, politiques et procédures du Trust and R&D Office et tout amendement ultérieur.

Politique de publication : les résultats seront rédigés et soumis pour publication dans une ou plusieurs revues à comité de lecture. Les résumés seront soumis à des conférences nationales et internationales. Les résultats seront présentés aux collègues cliniciens lors de réunions internes régulières. Une lettre/newsletter décrivant les principaux résultats de l'étude sera envoyée à tous les participants et sera téléchargée sur le site Web de l'étude. Un événement en personne/en ligne peut également être organisé.