Stimulerat glukagon som en biomarkör för hypoglykemisk risk vid typ 1-diabetes (MUGGLE)

Blodsockernivåer kontrolleras normalt av insulin, ett hormon som sänker höga blodsockernivåer, och glukagon som frigörs i blodet för att höja glukos när nivåerna är låga. För personer med typ 1-diabetes (T1D) kan insulinmedicin för att sänka glukosnivåerna ibland resultera i farligt låga blodsockernivåer (hypoglykemi). Förmågan att frigöra glukagon och korrigera blodsockret kan variera, särskilt hos personer som har haft T1D i flera år. Studien syftar till att ta reda på hur blodglukosnivåerna efter en stimulans jämförs med en persons egen upplevelse av hypoglykemi och hypoglykemi. Denna forskning kommer att fastställa om glukagon mätt efter en måltid kan användas som en blodmarkör för hypoglykemi och hjälpa till att identifiera individer med hög risk.

Hypotes: Låg efterblandad måltid (MM) stimulerad glukagonutsöndring förutsäger hypoglykemi.

Innan samtycke ges kommer alla potentiella deltagare att få detaljerad skriftlig information om studien (som följer den brittiska allmänna dataskyddsförordningen (GDPR) och Data Protection Act 2018) och en möjlighet att diskutera den med en i forskargruppen. Alla deltagare kommer att informeras om sin rätt att när som helst dra sig ur studien utan att det påverkar eller äventyrar eventuell framtida klinisk vård.

Ett unikt studie-ID kommer att tilldelas deltagaren för att länka all deltagares studieinformation och prover. Deltagarens kliniska egenskaper och provresultat kommer att registreras på deltagarens fallrapportformulär och föras in i studiedatabasen.

Alla deltagare kommer att genomgå insamling av kärndata, mätningar och ge fasta och stimulerade blodprover via en kanyl vid utgångsbesök MMTT och AST 1 och 2 och igen vid 6 månaders "Lätt MMTT" / upprepat AST-besök. Ordningen på MMTT- och AST-tester vid besök 1 och 2 kommer att randomiseras för att kontrollera en ordningseffekt. Testvalet för besök 3 beror på toppglukagonresultaten från besök 1 och 2. Vid besök 1 och 3 kommer deltagarna att ombes fylla i frågeformuläret för hypoglykemi (Clarke och Gold-poäng) för att bedöma medvetenhet om hypoglykemi och livskvalitetsmått som kan relatera till MM-glukagon. Deltagarna kommer att få en Abbot FreeStyle Libre Pro kontinuerlig blodsockermätare (CGM) och ombeds utföra en 2-veckors kontinuerlig mätning av blodsocker (CGM). Klinisk diabetesvård kommer inte att ändras och deltagare med T1D kommer att använda sina egna insulinregimer och självövervakning (även om CGM eller Abbot FreeStyle Libre Pro) under studien.

Fastande prover kommer att erhållas för baslinjemätningar: rutinglukos och HbA1c, plasma och serum för lagring och framtida batchanalys inklusive mätningar av glukos, glukagon, insulin (C-peptid) och andra markörer av intresse, plus natriumheparin och PAXgenesRNA-prover för T1D immunfunktionsanalys.

Stimulerade prover (se testbeskrivningar nedan): insulin (C-peptid), glukos och glukagon kommer att mätas vid alla tidpunkter.

I slutet av varje testperiod kommer deltagarens blodsocker att kontrolleras och lämpliga råd kommer att ges om insulindosjusteringar och en lätt måltid kommer att tillhandahållas.

A) Mixed Meal Tolerance Test (MMTT) vid besök 1 eller 2 (ca 2½ timmar) Motiv: MMTT kommer att tillhandahålla bekräftande analys av efterblandat måltidsglukagon lagrat i BD P800 och EDTA plasmaprover vid ett antal standard MMTT tidpunkter ( 0, 30, 60, 90 och 120 min) på 75 personer. Glukos kommer att mätas i fluoridoxalatprover vid samma tidpunkter.

Deltagarna kommer att:

• övervakas noga under hela besöket för eventuella obehag eller problem och lämpliga råd/stöd kommer att ges vid behov.
• ges Se till HP eller Fortisip (6ml/kg till max 360mls)
• ta blodprover för att mäta insulin, C-peptid, glukos och glukagon med specifika intervall: -10, 0, 30, 60, 90, 120 minuter efter måltid.

B) Argininstimuleringstest (AST) Besök 1 eller 2 (ca 1 timme) Motiv. En MMTT (trots att den är bekväm eftersom den undviker behovet av en IV-stimulus) har begränsningar, inklusive skillnader i magtömning, upptag och effekter på enteroendokrin utsöndring. Därför kommer svaren att jämföras under MMTT med de som erhölls under en intravenös argininutmaning, Arginine Stimulation Test (AST), (5 g arginin under 1 min) vid ett separat besök från MMTT-besöket. Glukos, plasmaglukagon och C-peptid kommer att mätas vid baslinjen och specifika intervall efter bolusinjektionen med arginin. Detta test är främst utformat för att testa den maximala insulinutsöndringskapaciteten hos en deltagares betaceller.

AST-testet innefattar:

• Uppstart. Intravenösa katetrar kommer att föras in i antecubital vener i båda armarna. En arm kommer att användas för infusion av arginin (aminosyra) och den andra armen för intermittent provtagning.
• Baslinjeprover kommer att tas vid -10 och 0 minuter. En maximalt stimulerande dos av argininhydroklorid (5 g) kommer att injiceras intravenöst i 45 sekunder. Prover kommer att samlas in med 2, 5, 10, 15 och 30 minuters intervall efter argininbolusen.

C) 'Lätt MMTT' - Besök 3, cirka 6 månader efter besök 1 (2 timmar) Detta test är som beskrivits ovan för MMTT men endast ett enda prov kommer att samlas in vid den mest informativa tidpunkten, enligt bedömning från första MMTT och AST . Kliniska data kommer att samlas in, plus hypoglykemi frågeformulär och 2-veckors CGM-datainsamling med deltagare blinda Abbott FreeStyle Libre Pro.

Vid besök 3 kommer valet av test att vara antingen en "Lätt MMTT" eller en upprepad AST, bestämt av toppglukagonresultaten från testerna som utfördes vid besök 1 och 2.

Datainsamling och registrering: Data kommer initialt att registreras med ett studiespecifikt fallrapportformulär (CRF), med papperskopior lagrade i Trial Master File (TMF). Anonymiserade forskningsdata kommer att registreras i en studiespecifik databas och granskas med avseende på avvikelser och saknade data innan analys.

Studiens slut Definition: Slutet av studien är 3 månader efter den slutliga deltagarens 7 månaders uppföljningsperiod för att möjliggöra slutlig insamling av data.

Kriterier för att dra sig tillbaka från studien i förtid: Om en deltagare drar sig ur, kommer data att samlas in fram till återkallelsen i enlighet med protokollet och studiens SOP. Om en deltagare i förtid har dragit tillbaka men inte återkallat samtycke, kommer data och prover att finnas kvar i studien och inkluderas i alla analyser. Om samtycke dras tillbaka kommer studieprover och data att bevaras/förstöras enligt lokala riktlinjer.

Prover: En detaljerad SOP/arbetsinstruktion kommer att beskriva den kliniska proceduren för provtagning, märkning, loggning och hantering. Central laboratorieanalys av studieproverna kommer att utföras vid Exeter Blood Sciences Laboratory.

Förvarade prover: Överskottsprover för lagring ska behandlas, loggas och frysas vid -80°C inom 24 timmar efter mottagandet. Alla sparade prover kommer att lagras under studiens ID, med filen som länkar studiekoden till personlig identifierbar information som förvaras säkert av huvudutredaren, endast tillgänglig för personal med utbildning i dataskydd som behöver denna information för att utföra sina uppgifter.

Säkerhet, definitioner och rapportering:

Risker: Blodproverna kommer att samlas in av medlemmar i forskargruppen som är utbildade i venpunktion. Under MMTT/AST-testet finns det en möjlig risk för hyperglykemi och lämpliga råd/stöd kommer att ges vid behov.

Fördelar: Studien kan förbättra förståelsen av deltagarnas risk för hypoglykemi. På längre sikt kan detta arbete ge bevis på att förmågan hos alfaceller att frigöra glukagon efter en blandad måltid varierar hos personer med T1D, associerad med hypoglykemi risk, och kan vara en biomarkör för hypoglykemi risk.

Definitioner och rapportering av negativa effekter (vad ska rapporteras?) Tidsramen för att registrera SAEs kommer att vara från tidpunkten för samtycke till en vecka efter det sista besöket av en studiesubjekt. Eventuella rapporterbara biverkningar som noteras kommer att rapporteras inom 24 timmar till CI och sponsorn enligt standard NHS FoU-protokoll.

Försäkring: Sponsorns offentliga ansvar kommer att tillhandahållas av University of Exeter för utformningen och förvaltningen av studien. NHS-ersättning kommer att gälla för genomförandet av studien på platsen.

Datahantering och registerföring: CI är ansvarigt för att säkerställa att deltagarnas anonymitet skyddas och upprätthålls, för att säkerställa att deras identiteter skyddas från obehöriga parter. CI är "Custodian" av uppgifterna. All information relaterad till studiedeltagare kommer att hållas konfidentiell och hanteras i enlighet med Storbritanniens GDPR och Data Protection Act 2018, NHS Caldicott Guardian, UK Policy Framework for Health & Social Care och Research Ethics Committee Approval.

Ett unikt studie-ID kommer att tilldelas varje deltagare. Alla studiedata och prover kommer att pseudo-anonymiseras och lagras under studie-ID på en säker lösenordsskyddad studiedatabas. Identifierbar information kommer att lagras i en separat, säker lösenordsskyddad databas på en NHS-server för att göra det möjligt för forskargruppen att genomföra studien.

Alla papperskopior av studiedata kommer att lagras under ID-nummer och förvaras i låsta, åtkomstkontrollerade kontor inom forskningsanläggningarna; forskningsdata kommer att hållas separat för identifierbar information. Forskare som är involverade i dataanalys kommer inte att ha tillgång till personlig identifierbar data, endast den anonymiserade forskningsdatan. Inga identifierbara data kommer att inkluderas i forskningspublikationer eller framstegsrapporter.

All deltagareinformation som krävs för att skickas till en tredje part kommer att följa dessa pseudo-anonymiserade parametrar. Ingen identifierbar deltagardata kommer att skickas utanför EU.

Dokumentlagring och arkivering: När forskningsstudien är klar är det ett krav enligt UK Policy Framework for Health & Social Care och Sponsor Trust Policy att journalerna bevaras i ytterligare 15 år. I slutet av studien kommer anonymiserad data att inkluderas i studiens slutliga datauppsättning och lagras på obestämd tid på vivli.org eller liknande sponsor/finansiär godkänd dataförråd. Personuppgifter kommer att lagras där samtycke ges av deltagaren för att bli kontaktad för uppföljning av deras framtida hälsotillstånd, och/eller om att delta i framtida studier. Om deltagarens samtycke ges, kommer deras prover och data från projektet att gå till Peninsula Research Bank (en godkänd vävnadsbank, REC ref 19/SW/1059) för att användas för framtida forskning.

I slutet av studien kommer den att arkiveras av CI vid University of Exeter.

Statistisk analys: För en provstorlek på 75 bör det vara möjligt att detektera en korrelation mellan stimulerat glukagon och hypoglykemi på r=0,3, med 95 % konfidensintervall 0,08 till 0,49, plus korrelation av MM-inducerade ökningar av plasmaglukagon till plasmako -peptin.

Efterlevnad: CI kommer att säkerställa att studien genomförs i enlighet med principerna i Helsingforsdeklarationen (2013), principerna för GCP och i enlighet med alla tillämpliga regulatoriska krav inklusive men inte begränsat till UK Policy Framework for Health & Social Care and the Medicines for Human Use (Clinical Trial) Regulations 2004, som ändrats 2006, 2008 och 2009 och eventuella framtida relevanta eller ersättande EU-förordningar, Trust and R&D Office policys och procedures och eventuella efterföljande ändringar.

Publiceringspolicy: Resultaten kommer att skrivas upp och skickas in för publicering i en eller flera peer-reviewed tidskrifter. Abstracts kommer att skickas till nationella och internationella konferenser. Resultaten kommer att presenteras för kliniska kollegor vid regelbundna interna möten. Ett brev/nyhetsbrev som beskriver de viktigaste resultaten av studien kommer att skickas till alla deltagare och kommer att laddas upp till studiens webbplats. Ett personligt/onlineevenemang kan också arrangeras.