Glucagón estimulado como biomarcador de riesgo de hipoglucemia en diabetes tipo 1 (MUGGLE)

Los niveles de glucosa en sangre normalmente están controlados por la insulina, una hormona que reduce los niveles altos de glucosa en sangre, y el glucagón que se libera en la sangre para elevar la glucosa cuando los niveles son bajos. Para las personas con diabetes tipo 1 (T1D), tomar medicamentos con insulina para reducir los niveles de glucosa a veces puede provocar niveles de azúcar en la sangre peligrosamente bajos (hipoglucemia). La capacidad de liberar glucagón y corregir la glucosa en sangre puede variar, particularmente en personas que han tenido diabetes tipo 1 durante años. El estudio tiene como objetivo averiguar cómo se comparan los niveles de glucagón en sangre después de un estímulo con la propia experiencia de hipoglucemia e hipoglucemia de una persona. Esta investigación establecerá si el glucagón medido después de una comida podría usarse como marcador sanguíneo del riesgo de hipoglucemia y ayudar a identificar a las personas con alto riesgo.

Hipótesis: La baja secreción de glucagón estimulada después de una comida mixta (MM) predice hipoglucemia.

Antes del consentimiento, todos los participantes potenciales recibirán información detallada por escrito sobre el estudio (que cumple con el Reglamento General de Protección de Datos (GDPR) del Reino Unido y la Ley de Protección de Datos de 2018) y la oportunidad de discutirlo con uno de los miembros del equipo de investigación. Todos los participantes serán informados de su derecho a retirarse del estudio en cualquier momento sin perjuicio o peligro para cualquier atención clínica futura.

Se asignará una ID de estudio única al participante para vincular toda la información y las muestras del estudio de los participantes. Las características clínicas del participante y los resultados de la muestra se registrarán en el Formulario de informe de caso del participante y se ingresarán en la base de datos del estudio.

Todos los participantes se someterán a la recopilación de datos básicos, mediciones y proporcionarán muestras de sangre en ayunas y estimuladas a través de una cánula en las visitas 1 y 2 de MMTT y AST de referencia y nuevamente en las visitas 'Light MMTT' de 6 meses / repetición de AST. El orden de las pruebas MMTT y AST en las visitas 1 y 2 se aleatorizará para verificar el efecto del orden. La elección de la prueba para la Visita 3 depende de los resultados de pico de glucagón de las Visitas 1 y 2. En las Visitas 1 y 3, se les pedirá a los participantes que completen los datos del cuestionario de hipoglucemia (puntuaciones de Clarke y Gold) para evaluar el conocimiento de la hipoglucemia y las medidas de calidad de vida que puede relacionarse con el MM-glucagón. Los participantes recibirán un monitor continuo de glucosa en sangre (CGM) Abbot FreeStyle Libre Pro y se les pedirá que realicen una medición continua de glucosa en sangre (CGM) durante 2 semanas. La atención clínica de la diabetes no cambiará y los participantes con DT1 usarán sus propios regímenes de insulina y autocontrol (incluso si son CGM o Abbot FreeStyle Libre Pro) durante el estudio.

Se obtendrán muestras en ayunas para medidas de referencia: glucosa y HbA1c de rutina, plasma y suero para almacenamiento y futuros análisis por lotes, incluidas medidas de glucosa, glucagón, insulina (péptido C) y otros marcadores de interés, además de muestras de heparina sódica y PAXgenesRNA para T1D análisis de la función inmunológica.

Muestras estimuladas (consulte las descripciones de las pruebas a continuación): la insulina (péptido C), la glucosa y el glucagón se medirán en todos los puntos de tiempo.

Al final de cada período de prueba, se controlará la glucosa en sangre del participante y se darán los consejos adecuados en relación con los ajustes de la dosis de insulina y se proporcionará una comida ligera.

A) Prueba de tolerancia a comidas mixtas (MMTT) en la visita 1 o 2 (aproximadamente 2½ horas) Justificación: la MMTT proporcionará un análisis de confirmación del glucagón almacenado después de la comida mixta en muestras de plasma BD P800 y EDTA en un rango de puntos de tiempo estándar de MMTT ( 0, 30, 60, 90 y 120 min) en 75 personas. La glucosa se medirá en muestras de oxalato de fluoruro en los mismos puntos de tiempo.

Los participantes:

• serán monitoreados de cerca durante su visita por cualquier molestia o problema y se les brindará el asesoramiento/apoyo apropiado si es necesario.
• debe administrarse Guarantee HP o Fortisip (6 ml/kg hasta un máximo de 360 ​​ml)
• Obtenga muestras de sangre para medir la insulina, el péptido C, la glucosa y el glucagón, a intervalos específicos: -10, 0, 30, 60, 90, 120 minutos después de las comidas.

B) Prueba de estimulación con arginina (AST) Visita 1 o 2 (aproximadamente 1 hora) Justificación. Un MMTT (a pesar de ser conveniente porque evita la necesidad de un estímulo IV) tiene limitaciones, que incluyen diferencias en el vaciado gástrico, la captación y los efectos sobre la secreción enteroendocrina. Por lo tanto, las respuestas se compararán durante el MMTT con las obtenidas durante una prueba de estimulación con arginina intravenosa, prueba de estimulación con arginina (AST), (5 g de arginina durante 1 min) en una visita separada de la visita del MMTT. La glucosa, el glucagón plasmático y el péptido C se medirán al inicio y en intervalos específicos después de la inyección de bolo de arginina. Esta prueba está diseñada principalmente para evaluar la capacidad máxima de secreción de insulina de las células beta de un participante.

La prueba AST implica:

• Configurar. Se insertarán catéteres intravenosos en las venas antecubitales de ambos brazos. Se utilizará un brazo para la infusión de arginina (aminoácido) y el otro brazo para el muestreo intermitente.
• Las muestras de referencia se tomarán a -10 y 0 minutos. Se inyectará por vía intravenosa una dosis estimulante máxima de clorhidrato de arginina (5 g) durante 45 s. Las muestras se recogerán a intervalos de 2, 5, 10, 15 y 30 minutos después del bolo de arginina.

C) 'Light MMTT' - Visita 3, aproximadamente 6 meses después de la Visita 1 (2 horas) Esta prueba es como se describe anteriormente para MMTT, pero solo se recolectará una muestra en el momento más informativo, según la evaluación del primer MMTT y AST . Se recopilarán datos clínicos, además de cuestionarios de hipoglucemia y recopilación de datos de CGM de 2 semanas con el participante cegado Abbott FreeStyle Libre Pro.

En la Visita 3, la elección de la prueba será un 'MMTT ligero' o un AST repetido, determinado por los resultados del pico de glucagón de las pruebas realizadas en las Visitas 1 y 2.

Recopilación y registro de datos: los datos se registrarán inicialmente mediante un formulario de informe de caso (CRF) específico del estudio, con copias impresas almacenadas en el Trial Master File (TMF). Los datos de investigación anónimos se registrarán en una base de datos específica del estudio y se revisarán para detectar discrepancias y datos faltantes antes del análisis.

Fin del estudio Definición: El final del estudio son los 3 meses posteriores al período de seguimiento de 7 meses del participante final para permitir la recopilación final de datos.

Criterios para el retiro prematuro del estudio: Cuando un participante se retira, los datos se recopilarán hasta el momento del retiro de acuerdo con el protocolo y los SOP del estudio. Cuando un participante haya retirado prematuramente su consentimiento pero no lo haya revocado, los datos y las muestras permanecerán dentro del estudio y se incluirán en cualquier análisis. Cuando se retire el consentimiento, las muestras y los datos del estudio se conservarán/destruirán según las directrices locales.

Muestras: un SOP/instrucción de trabajo detallado detallará el procedimiento clínico para la recolección, el etiquetado, el registro y la gestión de muestras. El análisis de laboratorio central de las muestras del estudio se llevará a cabo en el Laboratorio de Ciencias de la Sangre de Exeter.

Muestras almacenadas: las muestras excedentes para almacenamiento deben procesarse, registrarse y congelarse a -80 °C dentro de las 24 horas posteriores a la recepción. Todas las muestras guardadas se almacenarán con el ID del estudio, con el archivo que vincula el código del estudio a la información de identificación personal que el Investigador Principal mantiene de forma segura, accesible solo para el personal con capacitación en protección de datos que requiere esta información para desempeñar sus funciones.

Seguridad, Definiciones e Informes:

Riesgos: Las muestras de sangre serán recolectadas por miembros del equipo de investigación capacitados en venopunción. Durante la prueba MMTT/AST, existe un posible riesgo de hiperglucemia y, si es necesario, se brindará el asesoramiento/apoyo adecuado.

Beneficios: El estudio puede mejorar la comprensión del riesgo de hipoglucemia de los participantes. A más largo plazo, este trabajo puede proporcionar evidencia de que la capacidad de las células alfa para liberar glucagón después de una comida mixta es variable en las personas con DT1, lo que se asocia con el riesgo de hipoglucemia y podría ser un biomarcador del riesgo de hipoglucemia.

Definiciones y notificación de efectos adversos (¿qué se debe informar?) El plazo para registrar SAE será desde el momento del consentimiento hasta una semana después de la última visita de un sujeto de estudio. Cualquier efecto adverso notificable notificado se informará dentro de las 24 horas al CI y al patrocinador según los protocolos estándar de I + D del NHS.

Seguro: la responsabilidad pública del patrocinador será proporcionada por la Universidad de Exeter para el diseño y la gestión del estudio. Se aplicará la indemnización del NHS por la realización del estudio en el sitio.

Manejo de datos y mantenimiento de registros: el IC es responsable de garantizar que el anonimato de los participantes esté protegido y mantenido, asegurando que sus identidades estén protegidas de cualquier parte no autorizada. El CI es el 'Custodio' de los datos. Toda la información relacionada con los participantes del estudio se mantendrá confidencial y se administrará de acuerdo con el RGPD del Reino Unido y la Ley de protección de datos de 2018, NHS Caldicott Guardian, el marco de políticas del Reino Unido para la salud y la atención social y la aprobación del Comité de ética de la investigación.

Se asignará una ID de estudio única a cada participante. Todos los datos y las muestras del estudio se anonimizarán y se almacenarán con el ID del estudio en una base de datos del estudio protegida con contraseña. La información identificable se almacenará en una base de datos separada y segura protegida con contraseña que se mantendrá en un servidor del NHS para permitir que el equipo de investigación realice el estudio.

Todas las copias en papel de los datos del estudio se almacenarán con un número de identificación y se guardarán en oficinas cerradas con acceso controlado dentro de las instalaciones de investigación; los datos de la investigación se mantendrán separados de la información identificable. Los investigadores involucrados en el análisis de datos no tendrán acceso a datos de identificación personal, solo a los datos de investigación anonimizados. No se incluirán datos identificables en publicaciones de investigación o informes de progreso.

Cualquier información del participante que deba enviarse a un tercero se adherirá a estos parámetros pseudo-anonimizados. No se enviarán datos identificativos de los participantes fuera de la UE.

Retención y archivado de registros: cuando se completa el estudio de investigación, es un requisito del Marco de políticas para la atención médica y social del Reino Unido y la Política de confianza del patrocinador que los registros se conserven durante 15 años más. Al final del estudio, los datos anonimizados se incluirán en el conjunto de datos final del estudio y se almacenarán indefinidamente en vivli.org o repositorio de datos similar aprobado por patrocinador/financiador. Los datos personales se almacenarán cuando el participante dé su consentimiento para ser contactado para el seguimiento de su futuro estado de salud y/o sobre la participación en futuros estudios. Cuando el participante dé su consentimiento, sus muestras y los datos del proyecto se entregarán al Peninsula Research Bank (un banco de tejidos aprobado, REC ref 19/SW/1059) para que se utilicen en futuras investigaciones.

Al final del estudio, será archivado por el CI en la Universidad de Exeter.

Análisis estadístico: para un tamaño de muestra de 75, debería ser posible detectar una correlación entre el glucagón estimulado y la hipoglucemia de r = 0,3, con intervalos de confianza del 95 % de 0,08 a 0,49, más la correlación de los aumentos de glucagón plasmático inducidos por MM con el co plasmático -peptina.

Cumplimiento: el IC se asegurará de que el estudio se lleve a cabo de conformidad con los principios de la Declaración de Helsinki (2013), los principios de GCP y de acuerdo con todos los requisitos reglamentarios aplicables, incluidos, entre otros, el Marco de Políticas de Salud y Social del Reino Unido. Care and the Medicines for Human Use (Clinical Trial) Regulations 2004, enmendado en 2006, 2008 y 2009 y cualquier futuro Reglamento de la UE relevante o de reemplazo, las políticas y procedimientos de la Oficina de Fideicomiso e I + D y cualquier modificación posterior.

Política de publicación: Los resultados se redactarán y se enviarán para su publicación en una(s) revista(s) revisada(s) por pares. Los resúmenes serán enviados a congresos nacionales e internacionales. Los resultados se presentarán a los colegas clínicos en reuniones internas periódicas. Se enviará a todos los participantes una carta/boletín que describa los hallazgos clave del estudio y se cargará en el sitio web del estudio. También se puede organizar un evento en persona/en línea.