進行副腎皮質がん患者におけるペンブロリズマブとミトタンの併用の有効性と安全性を評価する第 II 相試験

包含基準:

参加者は、次の基準がすべて当てはまる場合にのみ、研究に参加する資格があります。

1. インフォームドコンセントに署名した日に少なくとも18歳で、組織学的にACCの診断が確認された男性/女性の参加者は、この研究に登録されます。

2. 男性参加者：

   男性参加者は、このプロトコルの付録 3 に詳述されているように、治療期間中、および研究治療の最後の投与からさらに 180 日後に避妊を使用することに同意し、この期間中は精子の提供を控える必要があります。

3. 女性の参加者: 女性の参加者は、妊娠しておらず (付録 3 を参照)、授乳中でなく、以下の条件の少なくとも 1 つに該当する場合に参加資格があります。

   1. a. -付録3で定義されている出産の可能性がある女性（WOCBP）ではない、または
   2. -治療期間中に付録3の避妊ガイダンスに従うことに同意するWOCBP + 研究治療の最後の投与から180日後。
4. 参加者 (または該当する場合は法的に認められた代理人) は、試験について書面によるインフォームド コンセントを提供します。
5. -RECIST 1.1に基づいて測定可能な疾患を持っています。 以前に照射された領域に位置する病変は、そのような病変で進行が示されている場合、測定可能と見なされます。
6. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0〜1である。 ECOGの評価は、MT療法の初回投与前の10日以内に実行されます。
7. 次の表 (表 4) で定義されている適切な臓器機能を持っています。 標本は、研究介入開始前の 10 日以内に収集する必要があります。
8. この研究は、転移性ACCを有する未治療の患者、免疫療法を含まない以前の治療ラインの1つに失敗した患者、転移性疾患のために4週間以内にMTを開始した患者、および補助ミトタン療法中に転移を発症した患者を受け入れます。 MTを併用したプラチナベースの化学療法に失敗した患者は、この研究に同意する6か月以上前に治療が終了した場合、または以前の治療中に治療的MTレベルに達しなかった場合（MTレベル≧ 14 mg/L)。
9. -治療的抗凝固療法を受けている患者の場合：研究治療の開始直前の28日間の安定した抗凝固療法
10. 既知の B 型および C 型肝炎陽性被験者の基準

以下の場合を除き、B 型および C 型肝炎のスクリーニング検査は必要ありません。

• -HBVまたはHCV感染の既知の病歴
• 地域の保健当局の義務による

10.1 B型肝炎陽性者

• HBsAg 陽性の参加者は、HBV 抗ウイルス療法を少なくとも 4 週間受けており、無作為化前の HBV ウイルス量が検出できない場合に適格です。
• 参加者は、研究介入全体を通して抗ウイルス療法を継続し、研究介入の完了後のHBV抗ウイルス療法に関する地域のガイドラインに従う必要があります。

10.2 HCVウイルス量がスクリーニングで検出できない場合、HCV感染の病歴を持つ参加者は適格です。

-参加者は、無作為化の少なくとも4週間前に治癒的な抗ウイルス療法を完了している必要があります。

表 4 適切な臓器機能検査値 システム検査値

• 血液学
• 絶対好中球数 (ANC) ≥1500/μL
• 血小板≧100,000/μL
• ヘモグロビン≧9.0g/dLまたは≧5.6mmol/La
• 腎臓

• クレアチニン OR 測定または計算された b クレアチニン クリアランス (クレアチニンまたは CrCl の代わりに GFR を使用することもできます) ≤1.5 × ULN OR

  クレアチニンレベルが 1.5 × 制度上の ULN を超える参加者の場合、30 mL/分以上

• 肝臓
• -総ビリルビンレベルが1.5×ULNを超える参加者の場合、総ビリルビン≤1.5×ULNまたは直接ビリルビン≤ULN
• -AST（SGOT）およびALT（SGPT）≤2.5×ULN（肝転移のある参加者の≤5×ULN） 凝固
• 国際正規化比 (INR) またはプロトロンビン時間 (PT)
• -活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤1.5×ULN（PTまたはaPTTが抗凝固剤の使用目的の治療範囲内にある限り、参加者が抗凝固療法を受けていない場合）
• ALT (SGPT) = アラニンアミノトランスフェラーゼ (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ);
• AST (SGOT) = アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ);
• GFR=糸球体濾過率; ULN=正常の上限。

a 基準は、エリスロポエチンへの依存がなく、過去 2 週間以内に濃縮赤血球 (pRBC) 輸血なしで満たされている必要があります。

b クレアチニンクリアランス (CrCl) は、機関の基準に従って計算する必要があります。

注: この表には、治療の適格性を定義する臨床検査値の要件が含まれています。臨床検査値の要件は、特定の化学療法の投与に関する地域の規制およびガイドラインに従って調整する必要があります。

除外基準:

次の基準のいずれかに該当する場合、参加者は研究から除外されます。

1. -ペムブロリズマブ治療前の72時間以内に尿妊娠検査が陽性であるWOCBP（付録3を参照）。 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。
2. -抗PD-1、抗PD-L1、または抗PD L2剤による以前の治療、または別の刺激性または共抑制性T細胞受容体（例、CTLA-4、OX 40、CD137 ）。
3. -4週間以内に治験薬を含む以前の全身抗がん療法を受けた
4. -研究介入の開始から2週間以内に以前の放射線療法を受けました。 参加者は、放射線関連のすべての毒性から回復し、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎を発症していない必要があります。 非 CNS 疾患に対する緩和放射線療法（2 週間以内の放射線療法）では、1 週間のウォッシュアウトが許可されます。
5. -研究介入の初回投与前30日以内に生ワクチンまたは弱毒生ワクチンを接種した。 不活化ワクチンの投与は許可されています。
6. -治験薬の研究に現在参加している、または参加したことがある、または研究介入の最初の投与前の4週間以内に治験デバイスを使用しました。
7. -免疫不全の診断を受けているか、慢性全身ステロイド療法を受けている（スクリーニング時に1日10 mgを超えるプレドニゾン相当量を投与する場合）またはその他の形態の免疫抑制療法 治験薬の最初の投与前の7日以内。 ミトタン治療中は、許容される標準的なケアに従うために、ミトタン治療中の代替用量として、より高用量のステロイドが許可される場合があります。 注：皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌または上皮内癌（膀胱の上皮内癌を除く）の参加者で、治癒の可能性がある治療を受けた患者は除外されません。
8. -既知の活動性CNS転移および/または癌性髄膜炎があります。 以前に治療を受けた脳転移のある参加者は、放射線学的に安定している場合、つまり、反復イメージングによる少なくとも4週間の進行の証拠がなく（反復イメージングは​​研究スクリーニング中に実行する必要があることに注意してください）、臨床的に安定しており、ステロイド治療を必要としない場合に参加できます研究介入の初回投与の少なくとも14日前。
9. -ペムブロリズマブおよび/またはその賦形剤に対する重度の過敏症（グレード3以上）があります。
10. -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患があります（つまり、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用による）。 補充療法（副腎または下垂体機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身療法の形態とは見なされず、許可されています。
11. -ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎/間質性肺疾患の病歴があるか、現在の肺炎/間質性肺疾患があります。
12. -全身療法を必要とする活動性感染症があります。
13. -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既知の病歴があります

14. -同時活動性B型肝炎（HBsAg陽性および/または検出可能なHBV DNAとして定義）およびC型肝炎ウイルス（抗HCV Ab陽性および検出可能なHCV RNAとして定義）感染。

    注: B 型および C 型肝炎のスクリーニング検査は、次の場合を除き、必要ありません。

    • -HBVおよびHCV感染の既知の病歴
    • 地域の保健当局の義務による
15. -研究の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または実験室の異常またはその他の状況の履歴または現在の証拠を持っている、それが最善の利益にならないように、研究の全期間にわたって参加者の参加を妨げる治療する研究者の意見で、参加する参加者。
16. -治験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害があります。
17. -妊娠中または授乳中、または計画された研究期間内に子供を妊娠または父親にする予定であり、スクリーニング訪問から開始して、試験治療の最後の投与から120日後まで。
18. -同種組織/固形臓器移植を受けています。