Un estudio de fase II para evaluar la eficacia y seguridad de pembrolizumab en combinación con mitotano en pacientes con carcinoma adrenocortical avanzado

Criterios de inclusión:

Los participantes son elegibles para ser incluidos en el estudio solo si se aplican todos los siguientes criterios:

1. Se inscribirán en este estudio participantes masculinos/femeninos que tengan al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado con diagnóstico confirmado histológicamente de ACC.

2. Participantes masculinos:

   Un participante masculino debe aceptar usar un método anticonceptivo como se detalla en el Apéndice 3 de este protocolo durante el período de tratamiento y 180 días adicionales después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.

3. Mujeres participantes: una mujer participante es elegible para participar si no está embarazada (consulte el Apéndice 3), no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

   1. una. No es una mujer en edad fértil (WOCBP) como se define en el Apéndice 3 O
   2. Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva del Apéndice 3 durante el período de tratamiento más 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
4. El participante (o su representante legalmente aceptable, si corresponde) brinda su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
5. Tener una enfermedad medible basada en RECIST 1.1. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
6. Tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 a 1. La evaluación del ECOG debe realizarse dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis de la terapia MT.
7. Tener una función orgánica adecuada como se define en la siguiente tabla (Tabla 4). Las muestras deben recolectarse dentro de los 10 días anteriores al inicio de la intervención del estudio.
8. El estudio aceptará pacientes sin tratamiento previo con ACC metastásico, pacientes que fracasaron en una línea de tratamiento anterior sin incluir la inmunoterapia, pacientes que comenzaron MT dentro de las 4 semanas por enfermedad metastásica y pacientes que desarrollaron metástasis mientras recibían terapia adyuvante con mitotano. Los pacientes que fracasaron en la quimioterapia basada en platino combinada con MT pueden ser elegibles para unirse al estudio a discreción del PI si su tratamiento terminó > 6 meses antes de dar su consentimiento para este estudio o si no alcanzaron niveles terapéuticos de MT durante el tratamiento anterior (nivel de MT ≥ 14mg/L).
9. Para pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen anticoagulante estable en los 28 días inmediatamente anteriores al inicio del tratamiento del estudio
10. Criterios para sujetos positivos conocidos para hepatitis B y C

No se requieren pruebas de detección de hepatitis B y C a menos que:

• Antecedentes conocidos de infección por VHB o VHC
• Según lo dispuesto por la autoridad sanitaria local

10.1 Sujetos positivos para hepatitis B

• Los participantes con HBsAg positivo son elegibles si han recibido terapia antiviral contra el VHB durante al menos 4 semanas y tienen una carga viral del VHB indetectable antes de la aleatorización.
• Los participantes deben continuar con la terapia antiviral durante la intervención del estudio y seguir las pautas locales para la terapia antiviral contra el VHB después de la finalización de la intervención del estudio.

10.2 Los participantes con antecedentes de infección por el VHC son elegibles si la carga viral del VHC es indetectable en la selección.

Los participantes deben haber completado la terapia antiviral curativa al menos 4 semanas antes de la aleatorización.

Tabla 4 Función adecuada de órganos Valores de laboratorio Sistema Valor de laboratorio

• Hematológico
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/µL
• Plaquetas ≥100 000/µL
• Hemoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/La
• Renal

• Creatinina O Aclaramiento de creatinina b medido o calculado (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) ≤1.5 × LSN O

  ≥30 ml/min para participantes con niveles de creatinina >1,5 × ULN institucional

• Hepático
• Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN O bilirrubina directa ≤ LSN para participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN
• AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN para participantes con metástasis hepáticas) Coagulación
• Relación internacional normalizada (INR) O tiempo de protrombina (PT)
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5 × ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que PT o aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• ALT (SGPT) = alanina aminotransferasa (transaminasa glutámico pirúvica sérica);
• AST (SGOT) = aspartato aminotransferasa (transaminasa glutámico oxaloacética sérica);
• TFG=tasa de filtración glomerular; LSN=límite superior de la normalidad.

a Se deben cumplir los criterios sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de glóbulos rojos concentrados (pRBC) en las últimas 2 semanas.

b El aclaramiento de creatinina (CrCl) debe calcularse según el estándar institucional.

Nota: Esta tabla incluye los requisitos de valor de laboratorio que definen la elegibilidad para el tratamiento; los requisitos de valor de laboratorio deben adaptarse de acuerdo con las normas y directrices locales para la administración de quimioterapias específicas.

Criterio de exclusión:

Los participantes quedan excluidos del estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:

1. Una WOCBP que tiene una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores al tratamiento con pembrolizumab (consulte el Apéndice 3). Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
2. Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. Ha recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo, incluidos agentes en investigación, dentro de las 4 semanas.
4. Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de la intervención del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades que no pertenecen al SNC.
5. Ha recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Se permite la administración de vacunas muertas.
6. Participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
7. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona en el momento de la selección) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Es posible que se permitan dosis más altas de esteroides como dosis de reemplazo durante la terapia con mitotano para seguir los estándares de atención aceptables mientras se recibe mitotano Neoplasias malignas adicionales conocidas que están progresando o que han requerido tratamiento activo en los últimos 2 años. Nota: No se excluyen los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ, excluyendo el carcinoma in situ de la vejiga, que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa.
8. Tiene metástasis activas conocidas del SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides para al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
9. Tiene hipersensibilidad severa (≥Grado 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes.
10. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
11. Tiene antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
12. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
13. Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

14. Infección simultánea por hepatitis B activa (definida como HBsAg positivo y/o ADN del VHB detectable) y virus de la hepatitis C (definida como anti-VHC Ab positivo y ARN del VHC detectable).

    Nota: No se requieren pruebas de detección de hepatitis B y C a menos que:

    • Antecedentes conocidos de infección por VHB y VHC
    • Según lo dispuesto por la autoridad sanitaria local
15. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio u otra circunstancia que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante toda la duración del estudio, de modo que no sea lo mejor para él. que el participante participe, a juicio del investigador tratante.
16. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
17. Está embarazada o amamantando o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
18. Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.