En fas II-studie för att utvärdera effektiviteten och säkerheten av Pembrolizumab i kombination med mitotan hos patienter med avancerad binjurebarkcarcinom

Inklusionskriterier:

Deltagare är berättigade att inkluderas i studien endast om alla följande kriterier gäller:

1. Manliga/kvinnliga deltagare som är minst 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke med histologiskt bekräftad diagnos av ACC kommer att inkluderas i denna studie.

2. Manliga deltagare:

   En manlig deltagare måste gå med på att använda ett preventivmedel som beskrivs i bilaga 3 till detta protokoll under behandlingsperioden och ytterligare 180 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen och avstå från att donera spermier under denna period.

3. Kvinnliga deltagare: En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid (se bilaga 3), inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:

   1. a. Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) enligt definitionen i bilaga 3 ELLER
   2. En WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsvägledningen i bilaga 3 under behandlingsperioden plus 180 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
4. Deltagaren (eller juridiskt godtagbar representant om tillämpligt) lämnar skriftligt informerat samtycke för prövningen.
5. Har mätbar sjukdom baserat på RECIST 1.1. Lesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner.
6. Ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 till 1. Utvärdering av ECOG ska utföras inom 10 dagar före den första dosen av MT-behandling.
7. Ha adekvat organfunktion enligt definitionen i följande tabell (tabell 4). Prover måste tas inom 10 dagar innan studieinsatsen påbörjas.
8. Studien kommer att acceptera behandlingsnaiva patienter med metastaserande ACC, patienter som misslyckats med en tidigare behandlingslinje som inte inkluderar immunterapi, patienter som påbörjade MT inom 4 veckor för metastaserande sjukdom och patienter som utvecklade metastaser under adjuvant mitotanbehandling. Patienter som misslyckades med platinabaserad kemoterapi kombinerat med MT kan vara berättigade att gå med i studien enligt PI om deras behandling avslutades > 6 månader innan samtycke till denna studie eller om inte uppnådde terapeutiska MT-nivåer under tidigare behandling (MT-nivå ≥ 14 mg/L).
9. För patienter som får terapeutisk antikoagulering: stabil antikoagulantregim under de 28 dagarna omedelbart före påbörjandet av studiebehandlingen
10. Kriterier för kända hepatit B- och C-positiva försökspersoner

Hepatit B och C screeningtest krävs inte om inte:

• Känd historia av HBV- eller HCV-infektion
• Enligt uppdrag av den lokala hälsomyndigheten

10.1 Hepatit B-positiva försökspersoner

• Deltagare som är HBsAg-positiva är kvalificerade om de har fått HBV-antiviral behandling i minst 4 veckor och har odetekterbar HBV-virusmängd före randomisering.
• Deltagarna bör fortsätta med antiviral terapi under hela studieinterventionen och följa lokala riktlinjer för HBV antiviral terapi efter avslutad studieintervention.

10.2 Deltagare med anamnes på HCV-infektion är berättigade om HCV-virusmängd inte kan detekteras vid screening.

Deltagarna måste ha avslutat kurativ antiviral behandling minst 4 veckor före randomisering.

Tabell 4 Tillräcklig organfunktion Laboratorievärden System Laboratorievärde

• Hematologiska
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500/µL
• Blodplättar ≥100 000/µL
• Hemoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/La
• Njur

• Kreatinin ELLER Uppmätt eller beräknad b kreatininclearance (GFR kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl) ≤1,5 ​​× ULN ELLER

  ≥30 ml/min för deltagare med kreatininnivåer >1,5 × institutionell ULN

• Lever
• Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkt bilirubin ≤ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer >1,5 × ULN
• AST (SGOT) och ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN för deltagare med levermetastaser) Koagulation
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) ELLER protrombintid (PT)
• Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN om inte deltagaren får antikoagulantia så länge som PT eller aPTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia
• ALT (SGPT)=alaninaminotransferas (serumglutaminsyra pyrodruvtransaminas);
• AST (SGOT)=aspartataminotransferas (serumglutaminsyra-oxaloättiksyratransaminas);
• GFR=glomerulär filtreringshastighet; ULN=övre normalgräns.

a Kriterier måste uppfyllas utan erytropoietinberoende och utan transfusion av packade röda blodkroppar (pRBC) inom de senaste 2 veckorna.

b Kreatininclearance (CrCl) ska beräknas per institutionell standard.

Obs: Denna tabell innehåller krav på laboratorievärde som definierar behörighet för behandling; Kraven på laboratorievärden bör anpassas enligt lokala föreskrifter och riktlinjer för administrering av specifika kemoterapier.

Exklusions kriterier:

Deltagare utesluts från studien om något av följande kriterier gäller:

1. En WOCBP som har ett positivt uringraviditetstest inom 72 timmar före behandling med pembrolizumab (se bilaga 3). Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.
2. Har tidigare fått behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD L2-medel eller med ett medel riktat mot en annan stimulerande eller ko-inhiberande T-cellsreceptor (t.ex. CTLA-4, OX 40, CD137) ).
3. Har tidigare fått systemisk anti-cancerbehandling inklusive prövningsmedel inom 4 veckor
4. Har tidigare fått strålbehandling inom 2 veckor efter start av studieintervention. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit. En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning (≤2 veckors strålbehandling) mot icke-CNS-sjukdom.
5. Har fått ett levande vaccin eller levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieintervention. Administrering av dödade vacciner är tillåtet.
6. Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller har använt en prövningsapparat inom 4 veckor före den första dosen av studieintervention.
7. Har en diagnos av immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosering som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter vid tidpunkten för screening) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Högre dos av steroid kan tillåtas som ersättningsdoser under mitotanbehandling för att följa acceptabla vårdstandarder under mitotan. Känd ytterligare malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste 2 åren. Obs: Deltagare med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller carcinom in situ, exklusive carcinom in situ i urinblåsan, som har genomgått potentiellt botande behandling är inte uteslutna.
8. Har kända aktiva CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser får delta förutsatt att de är radiologiskt stabila, d.v.s. utan tecken på progression i minst 4 veckor genom upprepad bildtagning (observera att den upprepade bildtagningen bör utföras under studiescreening), kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling för minst 14 dagar före första dos av studieintervention.
9. Har allvarlig överkänslighet (≥Grad 3) mot pembrolizumab och/eller något av dess hjälpämnen.
10. Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten.
11. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit/interstitiell lungsjukdom som krävde steroider eller har aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom.
12. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
13. Har en känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV).

14. Samtidig aktiv Hepatit B (definierad som HBsAg positiv och/eller detekterbar HBV DNA) och Hepatit C virus (definierad som anti-HCV Ab positiv och detekterbar HCV RNA) infektion.

    Obs: Hepatit B och C screeningtest krävs inte om inte:

    • Känd historia av HBV- och HCV-infektion
    • Enligt uppdrag av den lokala hälsomyndigheten
15. Har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse eller annan omständighet som kan förvirra resultaten av studien, störa deltagarens deltagande under hela studiens varaktighet, så att det inte är i bästa intresse för deltagaren att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
16. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
17. Är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av provbehandlingen.
18. Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation.