Et fase II-studie for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​Pembrolizumab i kombination med mitotan hos patienter med avanceret binyrebarkcarcinom

Inklusionskriterier:

Deltagere er kun berettiget til at blive inkluderet i undersøgelsen, hvis alle følgende kriterier gælder:

1. Mandlige/kvindelige deltagere, der er mindst 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke med histologisk bekræftet diagnose af ACC, vil blive tilmeldt denne undersøgelse.

2. Mandlige deltagere:

   En mandlig deltager skal acceptere at bruge en prævention som beskrevet i bilag 3 i denne protokol under behandlingsperioden og yderligere 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og afstå fra at donere sæd i denne periode.

3. Kvindelige deltagere: En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid (se bilag 3), ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

   1. en. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i bilag 3 ELLER
   2. En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen i bilag 3 i behandlingsperioden plus 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
4. Deltageren (eller juridisk acceptabel repræsentant, hvis det er relevant) giver skriftligt informeret samtykke til forsøget.
5. Har målbar sygdom baseret på RECIST 1.1. Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for at kunne måles, hvis der er påvist progression i sådanne læsioner.
6. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1. ECOG skal evalueres inden for 10 dage før den første dosis MT-behandling.
7. Har tilstrækkelig organfunktion som defineret i følgende tabel (tabel 4). Prøver skal indsamles inden for 10 dage før starten af ​​undersøgelsesintervention.
8. Undersøgelsen vil acceptere terapinaive patienter med metastatisk ACC, patienter, der har svigtet en tidligere behandlingslinje, der ikke inkluderer immunterapi, patienter, der startede MT inden for 4 uger for metastatisk sygdom, og patienter, der udviklede metastaser under adjuverende mitotanbehandling. Patienter, der fejlede platinbaseret kemoterapi kombineret med MT, kan være berettiget til at deltage i undersøgelsen efter PI's skøn, hvis deres behandling sluttede > 6 måneder før samtykke til denne undersøgelse, eller hvis ikke opnåede terapeutiske MT-niveauer under tidligere behandling (MT-niveau ≥ 14 mg/L).
9. For patienter, der får terapeutisk antikoagulering: stabilt antikoagulant regime i de 28 dage umiddelbart forud for påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
10. Kriterier for kendte hepatitis B- og C-positive forsøgspersoner

Hepatitis B- og C-screeningstest er ikke påkrævet, medmindre:

• Kendt historie med HBV- eller HCV-infektion
• Som påbudt af den lokale sundhedsmyndighed

10.1 Hepatitis B positive forsøgspersoner

• Deltagere, der er HBsAg-positive, er kvalificerede, hvis de har modtaget HBV-antiviral behandling i mindst 4 uger og har en upåviselig HBV-virusbelastning før randomisering.
• Deltagerne bør forblive i antiviral terapi under hele undersøgelsesinterventionen og følge lokale retningslinjer for HBV antiviral terapi efter afslutningen af ​​undersøgelsesinterventionen.

10.2 Deltagere med historie med HCV-infektion er kvalificerede, hvis HCV-virusbelastningen ikke kan påvises ved screening.

Deltagerne skal have afsluttet kurativ antiviral behandling mindst 4 uger før randomisering.

Tabel 4 Tilstrækkelig organfunktion Laboratorieværdier System Laboratorieværdi

• Hæmatologisk
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/µL
• Blodplader ≥100 000/µL
• Hæmoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/La
• Renal

• Kreatinin ELLER Målt eller beregnet b kreatininclearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) ≤1,5 ​​× ULN ELLER

  ≥30 ml/min for deltager med kreatininniveauer >1,5 × institutionel ULN

• Hepatisk
• Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >1,5 × ULN
• AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN for deltagere med levermetastaser) Koagulation
• International normaliseret ratio (INR) ELLER protrombintid (PT)
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
• ALT (SGPT) = alaninaminotransferase (serum glutaminsyre pyrodruesyretransaminase);
• AST (SGOT) = aspartataminotransferase (serum glutaminsyre-oxaloeddikesyretransaminase);
• GFR = glomerulær filtrationshastighed; ULN = øvre normalgrænse.

a Kriterier skal opfyldes uden erythropoietin-afhængighed og uden transfusion af pakkede røde blodlegemer (pRBC) inden for de sidste 2 uger.

b Kreatininclearance (CrCl) skal beregnes efter institutionel standard.

Bemærk: Denne tabel inkluderer kvalifikationsdefinerende laboratorieværdikrav til behandling; krav til laboratorieværdier bør tilpasses i henhold til lokale regler og retningslinjer for administration af specifikke kemoterapier.

Ekskluderingskriterier:

Deltagerne udelukkes fra undersøgelsen, hvis et af følgende kriterier gælder:

1. En WOCBP, som har en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer før behandling med pembrolizumab (se bilag 3). Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
2. Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. Har tidligere modtaget systemisk anti-cancerbehandling, inklusive forsøgsmidler inden for 4 uger
4. Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af undersøgelsesintervention. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS-sygdom.
5. Har modtaget en levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention. Administration af dræbte vacciner er tilladt.
6. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesintervention.
7. Har en diagnose af immundefekt eller modtager kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prednisonækvivalent på screeningstidspunktet) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Højere dosis af steroid kan tillades som erstatningsdoser under mitotan-behandling for at følge acceptable standarder for pleje, mens de er på mitotane. Kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 2 år. Bemærk: Deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ, undtagen carcinom in situ i blæren, som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket.
8. Har kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at den gentagne billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling for mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesintervention.
9. Har svær overfølsomhed (≥grad 3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
10. Har aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
11. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
12. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
13. Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion

14. Samtidig aktiv hepatitis B (defineret som HBsAg positiv og/eller påviselig HBV DNA) og hepatitis C virus (defineret som anti-HCV Ab positiv og påviselig HCV RNA) infektion.

    Bemærk: Hepatitis B- og C-screeningstest er ikke påkrævet, medmindre:

    • Kendt historie med HBV- og HCV-infektion
    • Som påbudt af den lokale sundhedsmyndighed
15. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet eller andre forhold, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, således at det ikke er i den bedste interesse for deltageren til at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
16. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
17. Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
18. Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.