Uno studio di fase II per valutare l'efficacia e la sicurezza di pembrolizumab in combinazione con mitotano in pazienti con carcinoma surrenalico avanzato

Criterio di inclusione:

I partecipanti possono essere inclusi nello studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri:

1. Saranno arruolati in questo studio partecipanti di sesso maschile/femminile che abbiano almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato con diagnosi istologicamente confermata di ACC.

2. Partecipanti maschi:

   Un partecipante maschio deve accettare di utilizzare un contraccettivo come dettagliato nell'Appendice 3 di questo protocollo durante il periodo di trattamento e altri 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.

3. Partecipanti di sesso femminile: una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta (vedere Appendice 3), non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

   1. un. Non una donna in età fertile (WOCBP) come definito nell'Appendice 3 OPPURE
   2. Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva nell'Appendice 3 durante il periodo di trattamento più 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
4. Il partecipante (o un rappresentante legalmente riconosciuto se applicabile) fornisce il consenso informato scritto per la sperimentazione.
5. Avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.
6. Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compreso tra 0 e 1. La valutazione dell'ECOG deve essere eseguita entro 10 giorni prima della prima dose di terapia MT.
7. Avere una funzione organica adeguata come definito nella tabella seguente (Tabella 4). I campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio.
8. Lo studio accetterà pazienti naïve alla terapia con ACC metastatico, pazienti che hanno fallito una precedente linea di terapia esclusa l'immunoterapia, pazienti che hanno iniziato la MT entro 4 settimane per malattia metastatica e pazienti che hanno sviluppato metastasi durante la terapia adiuvante con mitotano. I pazienti che hanno fallito la chemioterapia a base di platino combinata con MT possono essere idonei a partecipare allo studio a discrezione del PI se il loro trattamento è terminato > 6 mesi prima del consenso per questo studio o se non hanno raggiunto livelli terapeutici di MT durante il trattamento precedente (livello MT ≥ 14mg/L).
9. Per i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici: regime anticoagulante stabile nei 28 giorni immediatamente precedenti l'inizio del trattamento in studio
10. Criteri per soggetti noti positivi all'epatite B e C

I test di screening per l'epatite B e C non sono richiesti a meno che:

• Storia nota di infezione da HBV o HCV
• Come disposto dall'Azienda sanitaria locale

10.1 Soggetti positivi all'epatite B

• I partecipanti che sono HBsAg positivi sono idonei se hanno ricevuto una terapia antivirale per l'HBV per almeno 4 settimane e hanno una carica virale dell'HBV non rilevabile prima della randomizzazione.
• I partecipanti devono rimanere in terapia antivirale per tutta la durata dell'intervento dello studio e seguire le linee guida locali per la terapia antivirale dell'HBV dopo il completamento dell'intervento dello studio.

10.2 I partecipanti con storia di infezione da HCV sono idonei se la carica virale dell'HCV non è rilevabile allo screening.

I partecipanti devono aver completato la terapia antivirale curativa almeno 4 settimane prima della randomizzazione.

Tabella 4 Valori di laboratorio della funzione organica adeguata Valore di laboratorio del sistema

• Ematologico
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/µL
• Piastrine ≥100 000/µL
• Emoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/La
• Renale

• Creatinina OR Misurata o calcolata b clearance della creatinina (GFR può essere utilizzato anche al posto di creatinina o CrCl) ≤1,5 ​​× ULN OR

  ≥30 ml/min per partecipante con livelli di creatinina >1,5 × ULN istituzionale

• Epatico
• Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN O bilirubina diretta ≤ULN per partecipanti con livelli di bilirubina totale >1,5 × ULN
• AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN per partecipanti con metastasi epatiche) Coagulazione
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) O tempo di protrombina (PT)
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
• ALT (SGPT)=alanina aminotransferasi (transaminasi sierica glutammico piruvica);
• AST (SGOT)=aspartato aminotransferasi (transaminasi sierica glutammica ossalacetica);
• GFR=velocità di filtrazione glomerulare; ULN=limite superiore della norma.

a I criteri devono essere soddisfatti senza dipendenza da eritropoietina e senza trasfusioni di globuli rossi concentrati (pRBC) nelle ultime 2 settimane.

b La clearance della creatinina (CrCl) deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale.

Nota: questa tabella include i requisiti dei valori di laboratorio che definiscono l'idoneità per il trattamento; i requisiti dei valori di laboratorio devono essere adattati secondo le normative locali e le linee guida per la somministrazione di chemioterapie specifiche.

Criteri di esclusione:

I partecipanti sono esclusi dallo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

1. Un WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima del trattamento con pembrolizumab (vedere Appendice 3). Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
2. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitore delle cellule T (p. es., CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane
4. - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio dell'intervento dello studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale.
5. - Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi.
6. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio.
7. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente al momento dello screening) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Dosi più elevate di steroidi possono essere consentite come dosi sostitutive durante la terapia con mitotano per seguire standard di cura accettabili durante il trattamento con mitotano Ulteriori tumori maligni noti che stanno progredendo o hanno richiesto un trattamento attivo negli ultimi 2 anni. Nota: non sono esclusi i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ, escluso il carcinoma in situ della vescica, che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa.
8. Ha metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.
9. Ha grave ipersensibilità (≥Grado 3) a pembrolizumab e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
10. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
11. Ha una storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha una polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso.
12. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
13. Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

14. Infezione attiva concomitante da virus dell'epatite B (definita come HBsAg positiva e/o HBV DNA rilevabile) e virus dell'epatite C (definita come anti-HCV Ab positiva e HCV RNA rilevabile).

    Nota: i test di screening per l'epatite B e C non sono richiesti a meno che:

    • Storia nota di infezione da HBV e HCV
    • Come disposto dall'Azienda sanitaria locale
15. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio o altra circostanza che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio, in modo tale che non sia nel migliore interesse di il partecipante a partecipare, secondo l'opinione dello sperimentatore curante.
16. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
17. È incinta o sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
18. Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.