Badanie fazy II oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pembrolizumabu w skojarzeniu z mitotanem u pacjentów z zaawansowanym rakiem kory nadnerczy

Kryteria przyjęcia:

Uczestnicy kwalifikują się do udziału w badaniu tylko wtedy, gdy spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

1. Do tego badania zostaną włączeni mężczyźni/kobiety, którzy mają co najmniej 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody z histologicznie potwierdzonym rozpoznaniem ACC.

2. Uczestnicy płci męskiej:

   Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji zgodnie z Załącznikiem 3 do niniejszego protokołu w okresie leczenia i przez dodatkowe 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie.

3. Uczestniczki: Uczestniczka może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży (patrz Załącznik 3), nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

   1. a. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) zgodnie z definicją w Załączniku 3 LUB
   2. WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji zawartych w Załączniku 3 w okresie leczenia plus 180 dni po ostatniej dawce badanego leku.
4. Uczestnik (lub prawnie akceptowany przedstawiciel, jeśli dotyczy) wyraża pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu.
5. Mieć mierzalną chorobę w oparciu o RECIST 1.1. Zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję w takich zmianach.
6. Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1. Ocenę ECOG należy przeprowadzić w ciągu 10 dni przed podaniem pierwszej dawki terapii MT.
7. Mieć odpowiednią funkcję narządów, jak określono w poniższej tabeli (Tabela 4). Próbki należy pobrać w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej.
8. Do badania zostaną zakwalifikowani pacjenci z ACC z przerzutami, u których nie powiodła się jedna wcześniejsza linia leczenia, z wyłączeniem immunoterapii, pacjenci, którzy rozpoczęli MT w ciągu 4 tygodni z powodu choroby przerzutowej oraz pacjenci, u których rozwinęły się przerzuty podczas uzupełniającej terapii mitotanem. Pacjenci, u których chemioterapia oparta na związkach platyny w połączeniu z MT nie powiodła się, mogą zostać zakwalifikowani do udziału w badaniu według uznania PI, jeśli ich leczenie zakończyło się > 6 miesięcy przed wyrażeniem zgody na to badanie lub jeśli nie osiągnęli terapeutycznych poziomów MT podczas wcześniejszego leczenia (poziom MT ≥ 14 mg/l).
9. Dla pacjentów otrzymujących terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe: stabilny schemat leczenia przeciwzakrzepowego w ciągu 28 dni bezpośrednio poprzedzających rozpoczęcie leczenia w ramach badania
10. Kryteria dla osób z rozpoznanym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i C

Testy przesiewowe na zapalenie wątroby typu B i C nie są wymagane, chyba że:

• Znana historia zakażenia HBV lub HCV
• Zgodnie z zaleceniami lokalnych władz ds. zdrowia

10.1 Osoby z wirusowym zapaleniem wątroby typu B

• Uczestnicy, którzy są HBsAg dodatni, kwalifikują się, jeśli otrzymywali terapię przeciwwirusową HBV przez co najmniej 4 tygodnie i mają niewykrywalne miano wirusa HBV przed randomizacją.
• Uczestnicy powinni pozostać na terapii przeciwwirusowej przez cały udział w badaniu i postępować zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwwirusowego HBV po zakończeniu udziału w badaniu.

10.2 Uczestnicy z historią zakażenia HCV kwalifikują się, jeśli miano wirusa HCV jest niewykrywalne podczas badań przesiewowych.

Uczestnicy muszą przejść leczniczą terapię przeciwwirusową co najmniej 4 tygodnie przed randomizacją.

Tabela 4 Odpowiednie wartości laboratoryjne funkcji narządów Wartość laboratoryjna systemu

• Hematologiczne
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500/µl
• Płytki krwi ≥100 000/µL
• Hemoglobina ≥9,0 g/dl lub ≥5,6 mmol/la
• Nerkowy

• LUB kreatyniny Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny b (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) ≤1,5 ​​× GGN LUB

  ≥30 ml/min dla uczestnika ze stężeniem kreatyniny >1,5 × ULN w placówce

• Wątrobiany
• Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej >1,5 × GGN
• AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤2,5 × GGN (≤5 × GGN dla uczestników z przerzutami do wątroby) Koagulacja
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT)
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​× GGN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
• ALT (SGPT) = aminotransferaza alaninowa (transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy);
• AST (SGOT)=aminotransferaza asparaginianowa (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy);
• GFR = wskaźnik przesączania kłębuszkowego; GGN = górna granica normy.

a Kryteria muszą być spełnione bez uzależnienia od erytropoetyny i bez transfuzji koncentratu krwinek czerwonych (pRBC) w ciągu ostatnich 2 tygodni.

b Klirens kreatyniny (CrCl) należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji.

Uwaga: Ta tabela zawiera wymagania dotyczące wartości laboratoryjnych określających kwalifikowalność do leczenia; wymagania dotyczące wartości laboratoryjnych należy dostosować do lokalnych przepisów i wytycznych dotyczących podawania określonych chemioterapii.

Kryteria wyłączenia:

Uczestnicy są wykluczeni z badania, jeśli spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. WOCBP z dodatnim wynikiem testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed leczeniem pembrolizumabem (patrz Załącznik 3). Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
2. Był wcześniej leczony środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD L2 lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T (np. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym leki badane, w ciągu 4 tygodni
4. Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia interwencji w ramach badania. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy.
5. Otrzymał żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji. Dozwolone jest podawanie zabitych szczepionek.
6. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego czynnika lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
7. Ma zdiagnozowany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej (w dawce przekraczającej 10 mg dziennie równoważnej prednizonowi w czasie badania przesiewowego) lub jakiejkolwiek innej formie terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Większa dawka steroidu może być dozwolona jako dawka zastępcza podczas terapii mitotanem w celu zachowania akceptowalnych standardów opieki podczas leczenia mitotanem. Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 2 lat. Uwaga: Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ, z wyłączeniem raka in situ pęcherza moczowego, którzy przeszli potencjalnie leczniczą terapię, nie są wykluczeni.
8. Ma znane czynne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badania przesiewowego), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami w celu co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
9. Ma ciężką nadwrażliwość (stopnia ≥ 3) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
10. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
11. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub ma obecne zapalenie płuc/śródmiąższową chorobę płuc.
12. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
13. Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).

14. Jednoczesne aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowane jako HBsAg dodatni i/lub wykrywalny DNA HBV) i wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowane jako anty-HCV Ab dodatni i wykrywalny RNA HCV).

    Uwaga: Testy przesiewowe na zapalenie wątroby typu B i C nie są wymagane, chyba że:

    • Znana historia zakażenia HBV i HCV
    • Zgodnie z zaleceniami lokalnych władz ds. zdrowia
15. Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne lub inne okoliczności, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania, tak że nie leży to w najlepszym interesie uczestnika uczestnika do udziału, w opinii prowadzącego badanie.
16. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
17. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce leku próbnego.
18. Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego.