En fase II-studie for å evaluere effektiviteten og sikkerheten til Pembrolizumab i kombinasjon med mitotan hos pasienter med avansert binyrebarkkarsinom

Inklusjonskriterier:

Deltakere er kun kvalifisert for å bli inkludert i studien hvis alle følgende kriterier gjelder:

1. Mannlige/kvinnelige deltakere som er minst 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke med histologisk bekreftet diagnose av ACC vil bli registrert i denne studien.

2. Mannlige deltakere:

   En mannlig deltaker må godta å bruke en prevensjon som beskrevet i vedlegg 3 til denne protokollen under behandlingsperioden og ytterligere 180 dager etter siste dose av studiebehandlingen og avstå fra å donere sæd i denne perioden.

3. Kvinnelige deltakere: En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid (se vedlegg 3), ikke ammer og minst ett av følgende forhold gjelder:

   1. en. Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) som definert i vedlegg 3 ELLER
   2. En WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledningen i vedlegg 3 i løpet av behandlingsperioden pluss 180 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
4. Deltakeren (eller juridisk akseptabel representant hvis aktuelt) gir skriftlig informert samtykke for utprøvingen.
5. Har målbar sykdom basert på RECIST 1.1. Lesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner.
6. Ha en prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 til 1. ECOG skal evalueres innen 10 dager før første dose MT-behandling.
7. Ha tilstrekkelig organfunksjon som definert i følgende tabell (tabell 4). Prøver må tas innen 10 dager før start av studieintervensjon.
8. Studien vil akseptere terapinaive pasienter med metastatisk ACC, pasienter som mislyktes i en tidligere behandlingslinje som ikke inkluderte immunterapi, pasienter som startet MT innen 4 uker for metastatisk sykdom, og pasienter som utviklet metastaser mens de var på adjuvant mitotanbehandling. Pasienter som mislyktes med platinabasert kjemoterapi kombinert med MT, kan være kvalifisert til å delta i studien etter PIs skjønn dersom behandlingen ble avsluttet > 6 måneder før samtykke til denne studien eller hvis de ikke oppnådde terapeutiske MT-nivåer under tidligere behandling (MT-nivå ≥ 14 mg/L).
9. For pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon: stabilt antikoagulasjonsregime i de 28 dagene umiddelbart før oppstart av studiebehandling
10. Kriterier for kjente hepatitt B- og C-positive forsøkspersoner

Hepatitt B- og C-screeningstester er ikke nødvendig med mindre:

• Kjent historie med HBV- eller HCV-infeksjon
• Som pålagt av lokale helsemyndigheter

10.1 Hepatitt B-positive personer

• Deltakere som er HBsAg-positive er kvalifisert hvis de har mottatt HBV-antiviral behandling i minst 4 uker og har en upåviselig HBV-viral belastning før randomisering.
• Deltakerne bør forbli på antiviral terapi under studieintervensjonen og følge lokale retningslinjer for HBV antiviral terapi etter fullføring av studieintervensjonen.

10.2 Deltakere med historie med HCV-infeksjon er kvalifisert dersom HCV-virusmengden ikke kan påvises ved screening.

Deltakerne må ha fullført kurativ antiviral behandling minst 4 uker før randomisering.

Tabell 4 Tilstrekkelig organfunksjon Laboratorieverdier System Laboratorieverdi

• Hematologisk
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/µL
• Blodplater ≥100 000/µL
• Hemoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/La
• Nyre

• Kreatinin ELLER Målt eller beregnet b kreatininclearance (GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl) ≤1,5 ​​× ULN ELLER

  ≥30 ml/min for deltaker med kreatininnivåer >1,5 × institusjonell ULN

• Hepatisk
• Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer >1,5 × ULN
• AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN for deltakere med levermetastaser) Koagulasjon
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) ELLER protrombintid (PT)
• Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• ALT (SGPT) = alaninaminotransferase (serumglutamisk pyrodruesyretransaminase);
• AST (SGOT) = aspartataminotransferase (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase);
• GFR = glomerulær filtreringshastighet; ULN=øvre normalgrense.

a Kriterier må oppfylles uten erytropoietinavhengighet og uten pakkede røde blodlegemer (pRBC) transfusjon innen de siste 2 ukene.

b Kreatininclearance (CrCl) bør beregnes per institusjonell standard.

Merk: Denne tabellen inkluderer kvalifikasjonsdefinerende laboratorieverdikrav for behandling; Krav til laboratorieverdier bør tilpasses i henhold til lokale forskrifter og retningslinjer for administrering av spesifikke kjemoterapier.

Ekskluderingskriterier:

Deltakere ekskluderes fra studien hvis noen av følgende kriterier gjelder:

1. En WOCBP som har en positiv uringraviditetstest innen 72 timer før behandling med pembrolizumab (se vedlegg 3). Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.
2. Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD L2-middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-hemmende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. Har tidligere mottatt systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler innen 4 uker
4. Har mottatt tidligere strålebehandling innen 2 uker etter start av studieintervensjon. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (≤2 uker med strålebehandling) til ikke-CNS-sykdom.
5. Har mottatt en levende vaksine eller levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av studieintervensjon. Administrering av drepte vaksiner er tillatt.
6. Deltar for øyeblikket i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller har brukt en undersøkelsesenhet innen 4 uker før den første dosen med studieintervensjon.
7. Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser som overstiger 10 mg daglig prednisonekvivalent på tidspunktet for screening) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Høyere dose av steroid kan tillates som erstatningsdoser under mitotanbehandling for å følge akseptable standarder for omsorg mens de er på mitotane. Kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste 2 årene. Merk: Deltakere med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller carcinoma in situ, unntatt carcinoma in situ i blæren, som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, er ikke ekskludert.
8. Har kjente aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt bildediagnostikk (merk at gjentatt avbildning bør utføres under studiescreening), klinisk stabil og uten krav om steroidbehandling for minst 14 dager før første dose av studieintervensjon.
9. Har alvorlig overfølsomhet (≥grad 3) overfor pembrolizumab og/eller noen av dets hjelpestoffer.
10. Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.
11. Har en historie med (ikke-smittsom) pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom.
12. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
13. Har en kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).

14. Samtidig aktiv hepatitt B (definert som HBsAg positiv og/eller påviselig HBV DNA) og hepatitt C virus (definert som anti-HCV Ab positiv og påvisbar HCV RNA) infeksjon.

    Merk: Hepatitt B- og C-screeningstester er ikke nødvendig med mindre:

    • Kjent historie med HBV- og HCV-infeksjon
    • Som pålagt av lokale helsemyndigheter
15. Har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik eller andre omstendigheter som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre deltakerens deltakelse i hele studiens varighet, slik at det ikke er til beste for deltakeren til å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
16. Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
17. Er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
18. Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon.