Um estudo de fase II para avaliar a eficácia e a segurança do pembrolizumabe em combinação com o mitotano em pacientes com carcinoma adrenocortical avançado

Critério de inclusão:

Os participantes são elegíveis para serem incluídos no estudo apenas se todos os seguintes critérios se aplicarem:

1. Participantes do sexo masculino/feminino que tenham pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado com diagnóstico confirmado histologicamente de ACC serão incluídos neste estudo.

2. Participantes masculinos:

   Um participante do sexo masculino deve concordar em usar um contraceptivo conforme detalhado no Apêndice 3 deste protocolo durante o período de tratamento e 180 dias adicionais após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante este período.

3. Participantes do sexo feminino: Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida (consulte o Apêndice 3), não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

   1. uma. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), conforme definido no Apêndice 3 OU
   2. Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva no Apêndice 3 durante o período de tratamento mais 180 dias após a última dose do tratamento do estudo.
4. O participante (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o estudo.
5. Ter doença mensurável com base em RECIST 1.1. As lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.
6. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. A avaliação do ECOG deve ser realizada dentro de 10 dias antes da primeira dose da terapia de MT.
7. Ter função orgânica adequada, conforme definido na tabela a seguir (Tabela 4). As amostras devem ser coletadas até 10 dias antes do início da intervenção do estudo.
8. O estudo aceitará pacientes virgens de terapia com ACC metastático, pacientes que falharam em uma linha anterior de terapia sem imunoterapia, pacientes que iniciaram MT dentro de 4 semanas para doença metastática e pacientes que desenvolveram metástases durante a terapia adjuvante com mitotano. Os pacientes que falharam na quimioterapia à base de platina combinada com MT podem ser elegíveis para ingressar no estudo a critério do PI se o tratamento terminar > 6 meses antes de consentir neste estudo ou se não atingiram níveis terapêuticos de MT durante o tratamento anterior (nível de MT ≥ 14mg/L).
9. Para pacientes recebendo anticoagulação terapêutica: regime anticoagulante estável nos 28 dias imediatamente anteriores ao início do tratamento do estudo
10. Critérios para indivíduos positivos para hepatite B e C conhecidos

Os testes de triagem para hepatite B e C não são necessários, a menos que:

• História conhecida de infecção por HBV ou HCV
• Conforme determinado pela autoridade de saúde local

10.1 Indivíduos positivos para hepatite B

• Os participantes HBsAg positivos são elegíveis se tiverem recebido terapia antiviral HBV por pelo menos 4 semanas e tiverem carga viral HBV indetectável antes da randomização.
• Os participantes devem permanecer na terapia antiviral durante a intervenção do estudo e seguir as diretrizes locais para a terapia antiviral HBV após a conclusão da intervenção do estudo.

10.2 Os participantes com histórico de infecção por HCV são elegíveis se a carga viral de HCV for indetectável na triagem.

Os participantes devem ter concluído a terapia antiviral curativa pelo menos 4 semanas antes da randomização.

Tabela 4 Valores laboratoriais adequados da função do órgão Sistema Valor laboratorial

• hematológico
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/µL
• Plaquetas ≥100 000/µL
• Hemoglobina ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/La
• Renal

• Creatinina OU Medido ou calculado b depuração da creatinina (GFR também pode ser usado no lugar de creatinina ou CrCl) ≤1,5 ​​× ULN OU

  ≥30 mL/min para participante com níveis de creatinina >1,5 × LSN institucional

• hepático
• Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 × LSN
• AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN para participantes com metástases hepáticas) Coagulação
• Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT)
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
• ALT (SGPT)=alanina aminotransferase (transaminase pirúvica glutâmica sérica);
• AST (SGOT)=aspartato aminotransferase (transaminase glutâmica oxaloacética sérica);
• TFG=taxa de filtração glomerular; LSN = limite superior do normal.

a Os critérios devem ser atendidos sem dependência de eritropoetina e sem transfusão de concentrado de hemácias (pRBC) nas últimas 2 semanas.

b A depuração da creatinina (CrCl) deve ser calculada de acordo com o padrão institucional.

Nota: Esta tabela inclui os requisitos de valor laboratorial que definem a elegibilidade para o tratamento; os requisitos de valores laboratoriais devem ser adaptados de acordo com os regulamentos e diretrizes locais para a administração de quimioterapias específicas.

Critério de exclusão:

Os participantes são excluídos do estudo se algum dos seguintes critérios se aplicar:

1. Um WOCBP que tenha um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas antes do tratamento com pembrolizumabe (consulte o Apêndice 3). Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
2. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD L2 ou com um agente direcionado a outro receptor estimulador ou co-inibitório de células T (por exemplo, CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. Recebeu terapia anticancerígena sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação dentro de 4 semanas
4. Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início da intervenção do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC.
5. Recebeu uma vacina viva ou vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo. A administração de vacinas mortas é permitida.
6. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo.
7. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteroides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de prednisona equivalente no momento da triagem) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Doses mais altas de esteróides podem ser permitidas como doses de reposição durante a terapia com mitotano para seguir os padrões aceitáveis ​​de tratamento durante o tratamento com mitotano Malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 2 anos. Nota: Não são excluídos os participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ, excluindo carcinoma in situ da bexiga, que tenham sido submetidos a terapêutica potencialmente curativa.
8. Tem metástases ativas conhecidas no SNC e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides para pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
9. Apresenta hipersensibilidade grave (≥Grau 3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes.
10. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
11. Tem um histórico de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia/doença pulmonar intersticial atual.
12. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
13. Tem um histórico conhecido de infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV)

14. Hepatite B ativa concomitante (definida como HBsAg positivo e/ou HBV DNA detectável) e infecção pelo vírus da Hepatite C (definida como anti-HCV Ab positivo e HCV RNA detectável).

    Observação: Os testes de triagem para hepatite B e C não são necessários, a menos que:

    • História conhecida de infecção por HBV e HCV
    • Conforme determinado pela autoridade de saúde local
15. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial ou outra circunstância que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo, de modo que não seja do melhor interesse do o participante a participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
16. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
17. Está grávida ou amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental.
18. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.