Studie fáze II k hodnocení účinnosti a bezpečnosti pembrolizumabu v kombinaci s mitotanem u pacientů s pokročilým adrenokortikálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

Účastníci mohou být zařazeni do studie pouze tehdy, pokud jsou splněna všechna následující kritéria:

1. Do této studie budou zařazeni muži/ženy, kterým je v den podpisu informovaného souhlasu s histologicky potvrzenou diagnózou ACC alespoň 18 let.

2. Mužští účastníci:

   Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce, jak je podrobně uvedeno v Příloze 3 tohoto protokolu během léčebného období a dalších 180 dnů po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se zdržet darování spermatu.

3. Účastnice: Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná (viz Příloha 3), nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

   1. A. Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definováno v Dodatku 3 NEBO
   2. WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude řídit pokyny pro antikoncepci v Dodatku 3 během léčebného období plus 180 dnů po poslední dávce studijní léčby.
4. Účastník (nebo případně právně přijatelný zástupce) poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem.
5. Mít měřitelnou nemoc na základě RECIST 1.1. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.
6. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1. Hodnocení ECOG je třeba provést do 10 dnů před první dávkou terapie MT.
7. Mít adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno v následující tabulce (Tabulka 4). Vzorky musí být odebrány do 10 dnů před zahájením studijní intervence.
8. Studie bude přijímat dosud neléčené pacienty s metastatickým ACC, pacienty, u kterých selhala jedna předchozí linie terapie nezahrnující imunoterapii, pacienty, u kterých byla zahájena MT do 4 týdnů pro metastatické onemocnění, a pacienty, u kterých se vyvinuly metastázy při adjuvantní léčbě mitotanem. Pacienti, u kterých selhala chemoterapie na bázi platiny v kombinaci s MT, mohou být způsobilí zapojit se do studie podle uvážení PI, pokud jejich léčba skončila > 6 měsíců před souhlasem s touto studií nebo pokud během předchozí léčby nedosáhli terapeutických hladin MT (hladina MT ≥ 14 mg/l).
9. U pacientů, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci: stabilní antikoagulační režim během 28 dnů bezprostředně před zahájením studijní léčby
10. Kritéria pro známé subjekty pozitivní na hepatitidu B a C

Screeningové testy na hepatitidu B a C se nevyžadují, pokud:

• Známá anamnéza infekce HBV nebo HCV
• Jak nařídil místní zdravotnický úřad

10.1 Subjekty pozitivní na hepatitidu B

• Účastníci, kteří jsou HBsAg pozitivní, jsou způsobilí, pokud dostávali antivirovou léčbu HBV po dobu alespoň 4 týdnů a před randomizací mají nedetekovatelnou virovou zátěž HBV.
• Účastníci by měli zůstat na antivirové terapii po celou dobu intervence studie a po dokončení intervence studie by se měli řídit místními pokyny pro antivirovou terapii HBV.

10.2 Účastníci s anamnézou infekce HCV jsou způsobilí, pokud virová nálož HCV není při screeningu detekovatelná.

Účastníci musí mít dokončenou kurativní antivirovou terapii alespoň 4 týdny před randomizací.

Tabulka 4 Adekvátní laboratorní hodnoty funkce orgánu Laboratorní hodnota systému

• Hematologické
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/µL
• Krevní destičky ≥100 000/µL
• Hemoglobin ≥9,0 g/dl nebo ≥5,6 mmol/La
• Renální

• Kreatinin OR Naměřená nebo vypočtená clearance kreatininu b (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) ≤1,5 ​​× ULN NEBO

  ≥30 ml/min pro účastníka s hladinami kreatininu >1,5 × institucionální ULN

• Jaterní
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 × ULN
• AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN pro účastníky s jaterními metastázami) Koagulace
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT)
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• ALT (SGPT) = alaninaminotransferáza (sérová glutamát-pyruvtransamináza);
• AST (SGOT) = aspartátaminotransferáza (sérová glutamátová oxalooctová transamináza);
• GFR = rychlost glomerulární filtrace; ULN=horní hranice normálu.

a Kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez transfuze balených červených krvinek (pRBC) během posledních 2 týdnů.

b Clearance kreatininu (CrCl) by se měla vypočítat podle institucionálního standardu.

Poznámka: Tato tabulka obsahuje požadavky na laboratorní hodnotu definující způsobilost pro léčbu; požadavky na laboratorní hodnoty by měly být přizpůsobeny místním předpisům a pokynům pro podávání specifických chemoterapií.

Kritéria vyloučení:

Účastníci jsou ze studie vyloučeni, pokud platí některé z následujících kritérií:

1. WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před léčbou pembrolizumabem (viz Příloha 3). Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
2. byl dříve léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti PD L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. Absolvoval předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně hodnocených látek během 4 týdnů
4. Absolvoval předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní intervence. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní eliminace.
5. Dostal živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studijní intervence. Podání usmrcených vakcín je povoleno.
6. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkoušené zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní intervence.
7. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně v době screeningu) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku. Vyšší dávka steroidu může být povolena jako náhradní dávky při léčbě mitotanem, aby se dodržely přijatelné standardy péče při léčbě mitotanem Známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 2 let. Poznámka: Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ, s výjimkou karcinomu in situ močového měchýře, kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni.
8. Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez důkazu progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy. alespoň 14 dní před první dávkou studijní intervence.
9. Má těžkou přecitlivělost (≥3. stupeň) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku.
10. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
11. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.
12. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
13. Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV).

14. Souběžná aktivní infekce hepatitidy B (definovaná jako HBsAg pozitivní a/nebo detekovatelná HBV DNA) a viru hepatitidy C (definovaná jako anti-HCV Ab pozitivní a detekovatelná HCV RNA).

    Poznámka: Screeningové testy na hepatitidu B a C se nevyžadují, pokud:

    • Známá anamnéza infekce HBV a HCV
    • Jak nařídil místní zdravotnický úřad
15. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě nebo jiné okolnosti, které by mohly zmást výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie, takže to není v nejlepším zájmu účastníka k účasti podle názoru ošetřujícího zkoušejícího.
16. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
17. Je těhotná nebo kojí nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
18. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.