Eine Phase-II-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Mitotan bei Patienten mit fortgeschrittenem Nebennierenrindenkarzinom

Einschlusskriterien:

Teilnehmer können nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn alle der folgenden Kriterien zutreffen:

1. In diese Studie werden männliche/weibliche Teilnehmer aufgenommen, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind und eine histologisch bestätigte Diagnose von ACC haben.

2. Männliche Teilnehmer:

   Ein männlicher Teilnehmer muss zustimmen, während des Behandlungszeitraums und weitere 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine Empfängnisverhütung gemäß Anhang 3 dieses Protokolls anzuwenden und während dieses Zeitraums keine Samen zu spenden.

3. Weibliche Teilnehmer: Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist (siehe Anhang 3), nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

   1. a. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) wie in Anhang 3 OR definiert
   2. Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien in Anhang 3 während des Behandlungszeitraums plus 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen.
4. Der Teilnehmer (oder gegebenenfalls ein gesetzlich zulässiger Vertreter) erteilt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie.
5. Eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1 haben. Läsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.
6. Haben Sie einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1. Die Bewertung der ECOG muss innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis der MT-Therapie durchgeführt werden.
7. Eine angemessene Organfunktion haben, wie in der folgenden Tabelle definiert (Tabelle 4). Die Proben müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienintervention entnommen werden.
8. Die Studie wird therapienaive Patienten mit metastasiertem ACC aufnehmen, Patienten, bei denen eine vorherige Therapie ohne Immuntherapie fehlgeschlagen ist, Patienten, die innerhalb von 4 Wochen wegen einer metastasierten Erkrankung mit der MT begonnen haben, und Patienten, die während einer adjuvanten Mitotantherapie Metastasen entwickelt haben. Patienten, bei denen eine platinbasierte Chemotherapie in Kombination mit MT fehlgeschlagen ist, können nach Ermessen des PI für die Teilnahme an der Studie in Frage kommen, wenn ihre Behandlung > 6 Monate vor der Zustimmung zu dieser Studie endete oder wenn sie während der vorherigen Behandlung keine therapeutischen MT-Spiegel erreicht haben (MT-Spiegel ≥ 14 mg/l).
9. Für Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten: Stabiles Antikoagulans-Regime in den 28 Tagen unmittelbar vor Beginn der Studienbehandlung
10. Kriterien für bekannte Hepatitis B- und C-positive Probanden

Hepatitis-B- und -C-Screening-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn:

• Bekannte Vorgeschichte einer HBV- oder HCV-Infektion
• Wie von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben

10.1 Hepatitis B-positive Probanden

• Teilnehmer, die HBsAg-positiv sind, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie mindestens 4 Wochen lang eine antivirale HBV-Therapie erhalten haben und vor der Randomisierung eine nicht nachweisbare HBV-Viruslast aufweisen.
• Die Teilnehmer sollten während der gesamten Studienintervention eine antivirale Therapie erhalten und die lokalen Richtlinien für die antivirale HBV-Therapie nach Abschluss der Studienintervention befolgen.

10.2 Teilnehmer mit einer HCV-Infektion in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, wenn die HCV-Viruslast beim Screening nicht nachweisbar ist.

Die Teilnehmer müssen mindestens 4 Wochen vor der Randomisierung eine kurative antivirale Therapie abgeschlossen haben.

Tabelle 4 Angemessene Organfunktions-Laborwerte System-Laborwert

• Hämatologisch
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/µL
• Blutplättchen ≥100.000/µl
• Hämoglobin ≥9,0 g/dl oder ≥5,6 mmol/La
• Nieren

• Kreatinin ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≤1,5 ​​× ULN ODER

  ≥ 30 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln > 1,5 × institutioneller ULN

• Leber
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 × ULN
• AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen) Gerinnung
• International Normalized Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT)
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt
• ALT (SGPT) = Alanin-Aminotransferase (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase);
• AST (SGOT) = Aspartat-Aminotransferase (Serum-Glutaminsäure-Oxalacetat-Transaminase);
• GFR = glomeruläre Filtrationsrate; ULN=obere Grenze des Normalen.

a Kriterien müssen ohne Erythropoietin-Abhängigkeit und ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (pRBC) innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt sein.

b Die Kreatinin-Clearance (CrCl) sollte nach institutionellem Standard berechnet werden.

Hinweis: Diese Tabelle enthält die Eignung definierenden Laborwertanforderungen für die Behandlung; Die Anforderungen an die Laborwerte sollten gemäß den örtlichen Vorschriften und Richtlinien für die Verabreichung spezifischer Chemotherapien angepasst werden.

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

1. Ein WOCBP, der innerhalb von 72 Stunden vor der Behandlung mit Pembrolizumab einen positiven Schwangerschaftstest im Urin hat (siehe Anhang 3). Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
2. Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel erhalten, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. Hat innerhalb von 4 Wochen eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen
4. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienintervention eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine 1-wöchige Auswaschung ist bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen zulässig.
5. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Die Verabreichung von abgetöteten Impfstoffen ist erlaubt.
6. Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention verwendet.
7. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent zum Zeitpunkt des Screenings) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Höhere Steroiddosen können als Ersatzdosen während einer Mitotantherapie zugelassen werden, um akzeptable Behandlungsstandards während einer Mitotantherapie einzuhalten. Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ, ausgenommen Carcinoma in situ der Blase, die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen.
8. Hat bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Anzeichen einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne die Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention.
9. Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
10. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.
11. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis / interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung.
12. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
13. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV).

14. Gleichzeitige aktive Hepatitis-B- (definiert als HBsAg-positive und/oder nachweisbare HBV-DNA) und Hepatitis-C-Virus- (definiert als Anti-HCV-Ak-positive und nachweisbare HCV-RNA) Infektion.

    Hinweis: Hepatitis B- und C-Screening-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn:

    • Bekannte Vorgeschichte einer HBV- und HCV-Infektion
    • Wie von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben
15. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf einen Zustand, eine Therapie oder Laboranomalien oder andere Umstände, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnten, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen, so dass dies nicht im besten Interesse von ist der Teilnehmer zur Teilnahme nach Meinung des behandelnden Prüfarztes.
16. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
17. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
18. Hatte eine Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ.