II. fázisú vizsgálat a pembrolizumab hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére mitotánnal kombinálva előrehaladott mellékvesekéreg-karcinómában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

A résztvevők csak akkor vehetnek részt a vizsgálatban, ha az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

1. Ebbe a vizsgálatba olyan férfi/nő résztvevőket vonnak be, akik a tájékozott beleegyező nyilatkozat aláírásának napján legalább 18 évesek, szövettanilag megerősített ACC diagnózissal.

2. Férfi résztvevők:

   A férfi résztvevőnek bele kell egyeznie a jelen protokoll 3. függelékében részletezett fogamzásgátlás használatába a kezelési időszak alatt és további 180 nappal a vizsgálati kezelés utolsó adagja után, és tartózkodnia kell a sperma adományozásától ebben az időszakban.

3. Női résztvevők: Az a női résztvevő jogosult a részvételre, aki nem terhes (lásd 3. melléklet), nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:

   1. a. Nem fogamzóképes nő (WOCBP) a 3. függelékben meghatározottak szerint VAGY
   2. Egy WOCBP, aki vállalja, hogy követi a 3. függelékben található fogamzásgátló útmutatást a kezelési időszak alatt, plusz 180 nappal a vizsgálati kezelés utolsó adagja után.
4. A résztvevő (vagy adott esetben jogilag elfogadható képviselője) írásos beleegyezését adja a vizsgálathoz.
5. Mérhető betegsége van a RECIST 1.1 alapján. A korábban besugárzott területen található elváltozások mérhetőnek minősülnek, ha az ilyen elváltozások progresszióját kimutatták.
6. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0 és 1 között legyen. Az ECOG értékelését az MT terápia első adagja előtt 10 napon belül el kell végezni.
7. Rendelkezik megfelelő szervműködéssel a következő táblázatban meghatározottak szerint (4. táblázat). A mintákat a vizsgálati beavatkozás megkezdése előtt 10 napon belül kell begyűjteni.
8. A vizsgálatban részt vehetnek a korábban terápiában nem részesült, metasztatikus ACC-ben szenvedő betegek, olyan betegek, akiknél egy korábbi terápia sikertelen volt, beleértve az immunterápiát, olyan betegek, akiknél 4 héten belül megkezdték a MT-t áttétes betegség miatt, és olyan betegek, akiknél adjuváns mitotán-terápia során metasztázisok alakultak ki. Azok a betegek, akiknek sikertelen volt a platina alapú kemoterápia MT-vel kombinálva, a PI döntése alapján jogosultak lehetnek a vizsgálatba való bekapcsolódásra, ha a kezelésük több mint 6 hónappal a vizsgálatba való beleegyezés előtt véget ért, vagy ha az előző kezelés során nem értek el terápiás MT-szintet (MT-szint ≥ 14 mg/L).
9. Terápiás antikoaguláns kezelésben részesülő betegek: stabil antikoaguláns kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 28 napon belül
10. Az ismert hepatitis B és C pozitív alanyok kritériumai

Hepatitis B és C szűrővizsgálatokra nincs szükség, kivéve, ha:

• HBV vagy HCV fertőzés ismert kórtörténetében
• A helyi egészségügyi hatóság előírása szerint

10.1 Hepatitis B pozitív alanyok

• Azok a résztvevők, akik HBsAg pozitívak, akkor jogosultak arra, hogy legalább 4 hétig HBV antivirális terápiában részesültek, és a randomizálás előtt nem volt kimutatható a HBV vírusterhelésük.
• A résztvevőknek a vizsgálati beavatkozás teljes ideje alatt vírusellenes terápiában kell maradniuk, és a vizsgálati beavatkozás befejezése után be kell tartaniuk a HBV vírusellenes terápia helyi irányelveit.

10.2 Azok a résztvevők, akiknek a kórtörténetében HCV fertőzés szerepel, akkor jogosultak arra, hogy a szűrés során a HCV vírusterhelés nem mutatható ki.

A résztvevőknek legalább 4 héttel a randomizálás előtt kuratív vírusellenes terápiát kell végezniük.

4. táblázat: Megfelelő szervi funkció laboratóriumi értékek Rendszer laboratóriumi értéke

• Hematológiai
• Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500/µL
• Vérlemezkék ≥100 000/µL
• Hemoglobin ≥9,0 g/dl vagy ≥5,6 mmol/La
• Vese

• Kreatinin VAGY Mért vagy számított b kreatinin-clearance (GFR is használható kreatinin vagy CrCl helyett) ≤1,5 ​​× ULN VAGY

  ≥30 ml/perc azoknál a résztvevőknél, akiknél a kreatininszint >1,5 × intézményi ULN

• Máj
• Összes bilirubin ≤ 1,5 × ULN VAGY közvetlen bilirubin ≤ ULN azoknál a résztvevőknél, akiknek összbilirubinszintje > 1,5 × ULN
• AST (SGOT) és ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN májmetasztázisos résztvevőknél) Alvadás
• Nemzetközi normalizált arány (INR) VAGY protrombin idő (PT)
• Aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, kivéve, ha a résztvevő antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy aPTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van
• ALT (SGPT) = alanin aminotranszferáz (szérum glutamin piruvics transzamináz);
• AST (SGOT) = aszpartát aminotranszferáz (szérum glutamin-oxaloecetsav transzamináz);
• GFR = glomeruláris filtrációs sebesség; ULN = a normál érték felső határa.

a Kritériumnak meg kell felelnie eritropoetin-függőség és csomagolt vörösvérsejt (pRBC) transzfúzió nélkül az elmúlt 2 hétben.

b A kreatinin clearance-t (CrCl) intézményi standard szerint kell kiszámítani.

Megjegyzés: Ez a táblázat tartalmazza a kezelésre vonatkozó alkalmasságot meghatározó laboratóriumi értékkövetelményeket; a laboratóriumi értékekre vonatkozó követelményeket az adott kemoterápiák alkalmazására vonatkozó helyi előírásoknak és irányelveknek megfelelően kell módosítani.

Kizárási kritériumok:

A résztvevőket kizárják a vizsgálatból, ha az alábbi kritériumok bármelyike ​​teljesül:

1. Egy WOCBP, akinek pozitív a vizelet terhességi tesztje a pembrolizumab-kezelést megelőző 72 órán belül (lásd a 3. függeléket). Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.
2. Korábban anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD L2 szerrel vagy egy másik stimuláló vagy társgátló T-sejtreceptorra (pl. CTLA-4, OX 40, CD137) irányuló szerrel kapott ).
3. 4 héten belül korábban szisztémás rákellenes kezelésben részesült, beleértve a vizsgálati szereket
4. A vizsgálati beavatkozás kezdetétől számított 2 héten belül előzetes sugárkezelésben részesült. A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem kell kortikoszteroidokat szedniük, és nem kellett tüdőgyulladásban szenvedniük. A nem központi idegrendszeri betegségek palliatív besugárzása esetén (≤2 hét sugárkezelés) 1 hetes kimosás megengedett.
5. Élő vakcinát vagy élő attenuált vakcinát kapott a vizsgálati beavatkozás első adagja előtt 30 napon belül. Elölt vakcinák beadása megengedett.
6. Jelenleg részt vesz vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, vagy használt vizsgálati eszközt a vizsgálati beavatkozás első adagját megelőző 4 héten belül.
7. Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy krónikus szisztémás szteroid terápiában részesül (a szűrés időpontjában napi 10 mg prednizon-egyenértéket meghaladó adagban), vagy bármilyen más immunszuppresszív terápia formájában a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül. A szteroid magasabb dózisa is megengedett helyettesítő dózisként mitotán-terápia alatt, hogy betartsák az elfogadható gondozási előírásokat mitotán-kezelés alatt. Ismert további rosszindulatú daganat, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényelt az elmúlt 2 évben. Megjegyzés: A potenciálisan gyógyító terápián átesett bőr bazálissejtes karcinómában, laphámsejtes karcinómában vagy in situ karcinómában szenvedő résztvevők nem zárhatók ki.
8. Ismert aktív központi idegrendszeri áttétje és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők részt vehetnek, feltéve, hogy radiológiailag stabilak, azaz legalább 4 hétig nem mutatnak progressziót ismételt képalkotó vizsgálattal (megjegyzendő, hogy az ismételt képalkotást a vizsgálati szűrés során kell elvégezni), klinikailag stabilak és nem igényelnek szteroid kezelést legalább 14 nappal a vizsgálati beavatkozás első adagja előtt.
9. Súlyos (≥3. fokozatú) túlérzékenysége van a pembrolizumabbal és/vagy bármely segédanyagával szemben.
10. Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelési formának, és megengedett.
11. Korábban szerepel (nem fertőző) tüdőgyulladás/intersticiális tüdőbetegség, amely szteroidokat igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása/intersticiális tüdőbetegsége van.
12. Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.
13. Ismert, hogy humán immunhiány vírus (HIV) fertőzése volt

14. Egyidejű aktív Hepatitis B (definíció szerint HBsAg pozitív és/vagy kimutatható HBV DNS) és Hepatitis C vírus (anti-HCV Ab pozitív és kimutatható HCV RNS) fertőzés.

    Megjegyzés: Hepatitis B és C szűrővizsgálatokra nincs szükség, kivéve, ha:

    • HBV és HCV fertőzés ismert anamnézisében
    • A helyi egészségügyi hatóság előírása szerint
15. Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre vagy más olyan körülményre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja a résztvevő részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, és ez nem szolgálja a legjobb érdekeket a résztvevő részt venni, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
16. Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek megzavarják a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
17. Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrővizsgálattól kezdve a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig.
18. Allogén szövet/szilárd szerv átültetésen esett át.