Исследование фазы II по оценке эффективности и безопасности пембролизумаба в комбинации с митотаном у пациентов с прогрессирующей адренокортикальной карциномой

Критерии включения:

Участники имеют право быть включенными в исследование, только если выполняются все следующие критерии:

1. В это исследование будут включены участники мужского/женского пола, которым на день подписания информированного согласия не менее 18 лет с гистологически подтвержденным диагнозом ОКХ.

2. Участники мужского пола:

   Участник мужского пола должен согласиться использовать средства контрацепции, как указано в Приложении 3 к настоящему протоколу, в течение периода лечения и еще 180 дней после последней дозы исследуемого препарата, а также воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.

3. Участницы женского пола: Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна (см. Приложение 3), не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

   1. а. Не женщина детородного возраста (WOCBP), как определено в Приложении 3 ИЛИ
   2. WOCBP, который соглашается следовать указаниям по контрацепции в Приложении 3 в течение периода лечения плюс 180 дней после последней дозы исследуемого препарата.
4. Участник (или законный представитель, если применимо) предоставляет письменное информированное согласие на исследование.
5. Наличие измеримого заболевания на основании RECIST 1.1. Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование.
6. Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1. Оценка ECOG должна быть выполнена в течение 10 дней до первой дозы терапии МТ.
7. Иметь адекватную функцию органа, как определено в следующей таблице (таблица 4). Образцы должны быть собраны в течение 10 дней до начала исследования.
8. В исследование будут включены пациенты с метастатическим ОКХ, ранее не получавшие лечения, пациенты, у которых не удалась одна предыдущая линия терапии, не включая иммунотерапию, пациенты, начавшие МТ в течение 4 недель по поводу метастатического заболевания, и пациенты, у которых развились метастазы во время адъювантной терапии митотаном. Пациенты, у которых химиотерапия на основе препаратов платины в сочетании с МТ оказалась неэффективной, могут быть допущены к участию в исследовании по усмотрению ИП, если их лечение закончилось более чем за 6 месяцев до согласия на это исследование или если они не достигли терапевтических уровней МТ во время предшествующего лечения (уровень МТ ≥ 14 мг/л).
9. Для пациентов, получающих терапевтические антикоагулянты: стабильный режим антикоагулянтной терапии в течение 28 дней, непосредственно предшествующих началу исследуемого лечения.
10. Критерии для известных гепатитов B и C положительных субъектов

Скрининговые тесты на гепатит B и C не требуются, если:

• Известная история инфекции HBV или HCV
• В соответствии с требованиями местного органа здравоохранения

10.1 Субъекты, инфицированные гепатитом В

• Участники с положительным результатом на HBsAg имеют право на участие, если они получали противовирусную терапию ВГВ в течение не менее 4 недель и имели неопределяемую вирусную нагрузку ВГВ до рандомизации.
• Участники должны продолжать получать противовирусную терапию на протяжении всего исследовательского вмешательства и следовать местным рекомендациям по противовирусной терапии ВГВ после завершения исследовательского вмешательства.

10.2 Участники с историей инфекции ВГС имеют право на участие, если вирусная нагрузка ВГС не определяется при скрининге.

Участники должны пройти лечебную противовирусную терапию не менее чем за 4 недели до рандомизации.

Таблица 4 Лабораторные показатели адекватной функции органа Система Лабораторное значение

• Гематологический
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл
• Тромбоциты ≥100 000/мкл
• Гемоглобин ≥9,0 г/дл или ≥5,6 ммоль/л
• почечная

• Креатинин ИЛИ Измеренный или рассчитанный b клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ

  ≥30 мл/мин для участников с уровнем креатинина >1,5 × ВГН учреждения

• печеночный
• Общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ВГН для участников с уровнем общего билирубина >1,5 × ВГН
• АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤2,5 × ВГН (≤5 × ВГН для участников с метастазами в печень) Коагуляция
• Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ)
• Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​× ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов
• ALT (SGPT) = аланинаминотрансфераза (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза);
• AST (SGOT) = аспартатаминотрансфераза (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза);
• СКФ = скорость клубочковой фильтрации; ВГН=верхний предел нормы.

a Критерии должны быть соблюдены без зависимости от эритропоэтина и без переливания эритроцитарной массы (pRBC) в течение последних 2 недель.

b Клиренс креатинина (CrCl) следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.

Примечание. В эту таблицу включены требования к лабораторным показателям, определяющим приемлемость лечения; требования к лабораторным значениям должны быть адаптированы в соответствии с местными нормами и рекомендациями по проведению конкретных видов химиотерапии.

Критерий исключения:

Участники исключаются из исследования, если применяется любой из следующих критериев:

1. Женщина-женщина-женщина с положительным тестом мочи на беременность в течение 72 часов до начала лечения пембролизумабом (см. Приложение 3). Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
2. Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX 40, CD137). ).
3. Получал предшествующую системную противораковую терапию, включая исследуемые агенты, в течение 4 недель.
4. Получил предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследовательского вмешательства. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. Для паллиативного облучения (≤2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС, разрешен 1-недельный вымывание.
5. Получил живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого вмешательства. Допускается введение убитых вакцин.
6. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого вмешательства.
7. Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона на момент скрининга) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата. Более высокие дозы стероидов могут быть разрешены в качестве замещающих доз во время терапии митотаном для соблюдения приемлемых стандартов лечения во время терапии митотаном. Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 2 лет. Примечание. Не исключаются участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ, за исключением рака мочевого пузыря in situ, которые прошли потенциально излечивающую терапию.
8. Имеются известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами для по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
9. Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
10. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена.
11. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит/интерстициальное заболевание легких, требующее стероидов, или имеет текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких.
12. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
13. Имеет известную историю заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)

14. Сопутствующая активная инфекция гепатита В (определяется как HBsAg-положительный и/или обнаруживаемая ДНК ВГВ) и вируса гепатита С (определяется как анти-ВГС-положительный и определяемая РНК ВГС).

    Примечание. Скрининговые тесты на гепатит B и C не требуются, если:

    • Известный анамнез инфекции HBV и HCV
    • В соответствии с требованиями местного органа здравоохранения
15. Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии, лабораторных отклонениях или других обстоятельствах, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника в течение всего периода исследования, так что это не отвечает интересам участник участвовать, по мнению лечащего исследователя.
16. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
17. Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и заканчивая 120 днями после последней дозы пробного лечения.
18. Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.