Une étude de phase II pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du pembrolizumab en association avec le mitotane chez les patients atteints d'un carcinome corticosurrénalien avancé

Critère d'intégration:

Les participants sont éligibles pour être inclus dans l'étude uniquement si tous les critères suivants s'appliquent :

1. Les participants masculins / féminins âgés d'au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé avec un diagnostic histologiquement confirmé d'ACC seront inscrits à cette étude.

2. Participants masculins :

   Un participant masculin doit accepter d'utiliser une contraception telle que détaillée à l'annexe 3 de ce protocole pendant la période de traitement et 180 jours supplémentaires après la dernière dose de traitement à l'étude et s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.

3. Participantes : Une participante est admissible à participer si elle n'est pas enceinte (voir l'annexe 3), si elle n'allaite pas et qu'au moins une des conditions suivantes s'applique :

   1. un. Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) telle que définie à l'annexe 3 OU
   2. Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs de l'annexe 3 pendant la période de traitement plus 180 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
4. Le participant (ou son représentant légalement acceptable, le cas échéant) fournit un consentement éclairé écrit pour l'essai.
5. Avoir une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1. Les lésions situées dans une zone préalablement irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été démontrée dans ces lésions.
6. Avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1. L'évaluation de l'ECOG doit être effectuée dans les 10 jours précédant la première dose de thérapie MT.
7. Avoir une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau suivant (tableau 4). Les échantillons doivent être prélevés dans les 10 jours précédant le début de l'intervention de l'étude.
8. L'étude acceptera des patients naïfs de traitement avec un ACC métastatique, des patients qui ont échoué à une ligne de traitement antérieure n'incluant pas l'immunothérapie, des patients qui ont commencé la MT dans les 4 semaines pour une maladie métastatique et des patients qui ont développé des métastases pendant un traitement adjuvant au mitotane. Les patients qui ont échoué à la chimiothérapie à base de platine associée à la MT peuvent être éligibles pour rejoindre l'étude à la discrétion du PI si leur traitement s'est terminé > 6 mois avant de consentir à cette étude ou s'ils n'ont pas atteint les niveaux thérapeutiques de MT au cours du traitement précédent (niveau de MT ≥ 14mg/L).
9. Pour les patients recevant une anticoagulation thérapeutique : régime anticoagulant stable dans les 28 jours précédant immédiatement le début du traitement à l'étude
10. Critères pour les sujets positifs connus pour les hépatites B et C

Les tests de dépistage des hépatites B et C ne sont pas requis sauf si :

• Antécédents connus d'infection par le VHB ou le VHC
• Tel que mandaté par l'autorité sanitaire locale

10.1 Sujets positifs pour l'hépatite B

• Les participants qui sont HBsAg positifs sont éligibles s'ils ont reçu un traitement antiviral contre le VHB pendant au moins 4 semaines et ont une charge virale du VHB indétectable avant la randomisation.
• Les participants doivent rester sous traitement antiviral tout au long de l'intervention de l'étude et suivre les directives locales pour le traitement antiviral du VHB après la fin de l'intervention de l'étude.

10.2 Les participants ayant des antécédents d'infection par le VHC sont éligibles si la charge virale du VHC est indétectable lors du dépistage.

Les participants doivent avoir terminé un traitement antiviral curatif au moins 4 semaines avant la randomisation.

Tableau 4 Valeurs de laboratoire de la fonction organique adéquate Valeur de laboratoire du système

• Hématologique
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1500/µL
• Plaquettes ≥100 000/µL
• Hémoglobine ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/La
• Rénal

• Créatinine OU Clairance de la créatinine b mesurée ou calculée (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl) ≤ 1,5 × LSN OU

  ≥ 30 mL/min pour les participants présentant des taux de créatinine > 1,5 × LSN institutionnelle

• Hépatique
• Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN OU bilirubine directe ≤ LSN pour les participants ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN
• AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques) Coagulation
• Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (TP)
• Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
• ALT (SGPT) = alanine aminotransférase (transaminase glutamique pyruvique sérique);
• AST (SGOT) = aspartate aminotransférase (transaminase glutamique oxaloacétique sérique);
• GFR = débit de filtration glomérulaire ; LSN = limite supérieure de la normale.

a Les critères doivent être remplis sans dépendance à l'érythropoïétine et sans transfusion de concentré de globules rouges (pRB) au cours des 2 dernières semaines.

b La clairance de la créatinine (ClCr) doit être calculée selon la norme institutionnelle.

Remarque : Ce tableau comprend les exigences de valeur de laboratoire définissant l'admissibilité pour le traitement ; les exigences de valeur de laboratoire doivent être adaptées en fonction des réglementations et directives locales pour l'administration de chimiothérapies spécifiques.

Critère d'exclusion:

Les participants sont exclus de l'étude si l'un des critères suivants s'applique :

1. Un WOCBP qui a un test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures précédant le traitement par pembrolizumab (voir annexe 3). Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
2. A reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. A déjà reçu un traitement anticancéreux systémique comprenant des agents expérimentaux dans les 4 semaines
4. A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début de l'intervention de l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie non liée au SNC.
5. A reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de l'intervention à l'étude. L'administration de vaccins tués est autorisée.
6. Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention à l'étude.
7. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent de prednisone au moment du dépistage) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Une dose plus élevée de stéroïde peut être autorisée comme doses de remplacement pendant le traitement au mitotane pour suivre les normes de soins acceptables pendant le traitement au mitotane. Malignité supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 2 dernières années. Remarque : les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ, à l'exclusion du carcinome in situ de la vessie, qui ont subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus.
8. A des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse. Les participants ayant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans signe de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stables et sans nécessité de traitement stéroïdien pour au moins 14 jours avant la première dose de l'intervention à l'étude.
9. Présente une hypersensibilité sévère (≥Grade 3) au pembrolizumab et/ou à l'un de ses excipients.
10. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
11. A des antécédents de pneumonie (non infectieuse)/maladie pulmonaire interstitielle nécessitant des stéroïdes ou a actuellement une pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle.
12. A une infection active nécessitant un traitement systémique.
13. A des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

14. Infection active concomitante par l'hépatite B (définie comme HBsAg positif et/ou l'ADN du VHB détectable) et le virus de l'hépatite C (défini comme l'anticorps anti-VHC positif et l'ARN du VHC détectable).

    Remarque : Les tests de dépistage des hépatites B et C ne sont pas requis sauf si :

    • Antécédents connus d'infection par le VHB et le VHC
    • Tel que mandaté par l'autorité sanitaire locale
15. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire ou autre circonstance qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, de sorte qu'il n'est pas dans le meilleur intérêt de le participant à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
16. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
17. Est enceinte ou allaite ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
18. A subi une greffe allogénique de tissu/organe solide.