Een fase II-onderzoek om de werkzaamheid en veiligheid van pembrolizumab in combinatie met mitotaan bij patiënten met gevorderd bijnierschorscarcinoom te evalueren

Inclusiecriteria:

Deelnemers komen alleen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als alle volgende criteria van toepassing zijn:

1. Mannelijke/vrouwelijke deelnemers die ten minste 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming met een histologisch bevestigde diagnose van ACC zullen in dit onderzoek worden opgenomen.

2. Mannelijke deelnemers:

   Een mannelijke deelnemer moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie zoals beschreven in bijlage 3 van dit protocol tijdens de behandelingsperiode en nog eens 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling en gedurende deze periode geen sperma doneren.

3. Vrouwelijke deelnemer: Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is (zie bijlage 3), geen borstvoeding geeft en minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

   1. a. Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zoals gedefinieerd in bijlage 3 OF
   2. Een WOCBP die ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie in bijlage 3 te volgen tijdens de behandelingsperiode plus 180 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling.
4. De deelnemer (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger indien van toepassing) geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het onderzoek.
5. Meetbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1. Laesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als progressie in dergelijke laesies is aangetoond.
6. Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van 0 tot 1. Evaluatie van ECOG moet worden uitgevoerd binnen 10 dagen voorafgaand aan de eerste dosis MT-therapie.
7. Een adequate orgaanfunctie hebben zoals gedefinieerd in de volgende tabel (tabel 4). Specimens moeten binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksinterventie worden verzameld.
8. De studie accepteert therapienaïeve patiënten met gemetastaseerde ACC, patiënten bij wie een eerdere therapielijn faalde, immunotherapie niet inbegrepen, patiënten die binnen 4 weken begonnen met MT voor gemetastaseerde ziekte en patiënten die metastasen ontwikkelden tijdens adjuvante mitotaantherapie. Patiënten bij wie op platina gebaseerde chemotherapie in combinatie met MT niet gefaald heeft, kunnen in aanmerking komen voor deelname aan de studie naar goeddunken van de PI als hun behandeling > 6 maanden voor toestemming voor deze studie werd beëindigd of als ze tijdens eerdere behandeling geen therapeutische MT-niveaus bereikten (MT-niveau ≥ 14 mg/L).
9. Voor patiënten die therapeutische antistolling krijgen: stabiel antistollingsregime in de 28 dagen onmiddellijk voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
10. Criteria voor bekende hepatitis B- en C-positieve proefpersonen

Hepatitis B- en C-screeningstests zijn niet vereist, tenzij:

• Bekende voorgeschiedenis van HBV- of HCV-infectie
• In opdracht van de lokale gezondheidsautoriteit

10.1 Hepatitis B-positieve proefpersonen

• Deelnemers die HBsAg-positief zijn, komen in aanmerking als ze HBV-antivirale therapie hebben gekregen gedurende ten minste 4 weken en een niet-detecteerbare HBV-virale belasting hebben voorafgaand aan randomisatie.
• Deelnemers moeten tijdens de studieinterventie antivirale therapie blijven gebruiken en na voltooiing van de studieinterventie de lokale richtlijnen voor HBV-antivirale therapie volgen.

10.2 Deelnemers met een voorgeschiedenis van HCV-infectie komen in aanmerking als de HCV-virale belasting niet detecteerbaar is bij de screening.

Deelnemers moeten ten minste 4 weken voorafgaand aan randomisatie curatieve antivirale therapie hebben ondergaan.

Tabel 4 Adequate orgaanfunctie Laboratoriumwaarden Systeem Laboratoriumwaarde

• Hematologisch
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/µL
• Bloedplaatjes ≥100 000/µL
• Hemoglobine ≥9,0 g/dl of ≥5,6 mmol/la
• Nier

• Creatinine OF Gemeten of berekend b creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) ≤1,5 ​​× ULN OF

  ≥30 ml/min voor deelnemer met creatininewaarden >1,5 × institutionele ULN

• lever
• Totaal bilirubine ≤1,5 ​​×ULN OF direct bilirubine ≤ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden >1,5 × ULN
• ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN voor deelnemers met levermetastasen) Stolling
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT)
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN tenzij de deelnemer anticoagulantia krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt
• ALT (SGPT)=alanine aminotransferase (serum glutaminezuurpyruvaattransaminase);
• AST (SGOT)=aspartaataminotransferase (serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase);
• GFR=glomerulaire filtratiesnelheid; ULN=bovengrens van normaal.

a Criteria waaraan moet worden voldaan zonder afhankelijkheid van erytropoëtine en zonder transfusie met verpakte rode bloedcellen (pRBC) in de afgelopen 2 weken.

b De creatinineklaring (CrCl) moet worden berekend volgens de instellingsstandaard.

Opmerking: deze tabel bevat vereisten voor laboratoriumwaarde die in aanmerking komen voor behandeling; vereisten voor laboratoriumwaarden moeten worden aangepast volgens de lokale regelgeving en richtlijnen voor de toediening van specifieke chemotherapieën.

Uitsluitingscriteria:

Deelnemers worden uitgesloten van het onderzoek als een van de volgende criteria van toepassing is:

1. Een WOCBP met een positieve zwangerschapstest in de urine binnen 72 uur voorafgaand aan de behandeling met pembrolizumab (zie bijlage 3). Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
2. Eerdere therapie heeft gekregen met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD L2-middel of met een middel gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. Heeft binnen 4 weken eerder systemische antikankertherapie gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen
4. Eerder radiotherapie heeft gekregen binnen 2 weken na aanvang van de onderzoeksinterventie. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤2 weken radiotherapie) voor niet-CZS-ziekte.
5. Heeft binnen 30 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie een levend vaccin of een levend verzwakt vaccin gekregen. Toediening van gedode vaccins is toegestaan.
6. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksmiddel of heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie een onderzoeksapparaat gebruikt.
7. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische corticosteroïdtherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag op het moment van screening) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Hogere doses steroïden kunnen worden toegestaan ​​als vervangingsdoses tijdens behandeling met mitotaan om aanvaardbare zorgstandaarden te volgen tijdens behandeling met mitotaan Bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereiste in de afgelopen 2 jaar. Let op: Deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ, met uitzondering van carcinoom in situ van de blaas, die een potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten.
8. Heeft bekende actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens de studiescreening), klinisch stabiel en zonder de noodzaak van behandeling met steroïden voor ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie.
9. Heeft ernstige overgevoeligheid (≥Graad 3) voor pembrolizumab en/of een van zijn hulpstoffen.
10. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
11. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren of heeft een huidige pneumonitis/interstitiële longziekte.
12. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
13. Heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

14. Gelijktijdige actieve infectie met hepatitis B (gedefinieerd als HBsAg-positief en/of detecteerbaar HBV-DNA) en hepatitis C-virus (gedefinieerd als anti-HCV Ab-positief en detecteerbaar HCV-RNA).

    Opmerking: Hepatitis B- en C-screeningstests zijn niet vereist, tenzij:

    • Bekende voorgeschiedenis van HBV- en HCV-infectie
    • In opdracht van de lokale gezondheidsautoriteit
15. Heeft een geschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking of andere omstandigheid die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, de deelname van de deelnemer voor de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, zodat het niet in het beste belang is van de deelnemer om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
16. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
17. Zwanger is of borstvoeding geeft of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
18. Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie gehad.