転移性膵臓疾患におけるメソファー/ミタザリマブ併用療法（REACtiVe-2試験） (REACtiVe-2)
転移性膵臓疾患における CD40 アゴニスト (ミタザリマブ) と組み合わせた同種腫瘍ライセート (MesoPher) を負荷した樹状細胞
調査の概要
詳細な説明
理論的根拠: 膵臓がんは、2020 年のがん関連死の 2 番目に多い原因になると予想されています。 膵臓がんは、免疫学的寒冷腫瘍として知られています。 確立された膵臓腺癌の特徴的な線維形成性間質は、T細胞の排除につながる物理的バリアおよび免疫抑制バリアとして機能すると考えられています。 CD40 アゴニスト (JNJ-64457107 および ADC-1013 としても知られるミタザリマブなど) を使用すると、T 細胞依存性および T 細胞非依存性メカニズムによって、膵臓腺癌が免疫学的にホットな腫瘍に変化する可能性があります。 線維形成性間質を標的とし、それによって腫瘍の T 細胞浸潤透過性を高めることは、補助メカニズムの 1 つと見なされています。 さらに、膵臓癌の免疫学的冷たさは、腫瘍反応性T細胞応答が存在しないか、せいぜい弱いことを示唆しています。 樹状細胞療法は、腫瘍特異的 T 細胞を導入し、CD40 アゴニストと組み合わせて、膵臓がん患者に有益な相乗的な抗腫瘍反応をもたらす可能性があります。
目的: (修正) FOLFIRINOX による標準治療 (SOC) 治療後の転移性膵臓癌における MesoPher/mitazalimab 併用療法の安全性と忍容性、および誘導された免疫応答を調査すること。
研究デザイン: 修正毒性確率間隔 (mTPI) デザインを使用した非盲検、単一施設、第 I 相用量設定研究。
研究集団：（改変）FOLFIRINOXによるSOC治療後の転移性膵臓癌の成人。
介入: 白血球除去が行われ、その後単球が樹状細胞への分化に使用されます。 同種異系腫瘍溶解物（MesoPher）でパルスした自己樹状細胞を、2週間ごとに3回、皮内および静脈内に投与する。 ブースターワクチン接種は、3 か月後と 6 か月後に行われます。 MesoPher の投与後、同日に CD40 アゴニスト (ミタザリマブ) を静脈内投与します。
研究パラメーター/エンドポイント: 主な研究エンドポイントは、メソファー/ミタザリマブ併用療法の用量制限毒性です。 副次的評価項目は、RECIST および iRECIST による、治療で誘導された免疫反応と X 線写真の反応率です。
参加に関連する負担とリスクの性質と範囲、利益、およびグループの関連性: 患者は、この研究のために追加の外来診療を受けなければならず、この研究のために特別に追加の侵襲的処置を受ける必要があります。 静脈内カテーテル留置および腫瘍転移生検。 これらは侵襲的な処置ですが、関連するリスクは限られています。 白血球除去、採血、治験薬の投与など、通院のたびに静脈アクセスが必要です。 白血球アフェレーシスは標準的な手順であり、施設のガイドラインに従って実行されます。 白血球アフェレーシスは、一過性血小板減少症および白血球減少症のリスクが限られていることを示しています。 以前の臨床研究では、腫瘍ライセートをパルスした樹状細胞 (MesoPher) の注射は、低悪性度のインフルエンザ様症状を除いて、主要な全身毒性なしで十分に許容されることが示されています (REACtiVE 試験、NL67169.000.18; デニム/MM04: NCT03610360; MM03 NL44330.000.14 / NCT02395679)。
また、最大 1200 µg/kg のミタザリマブの静脈内注射は、管理可能な副作用で忍容性が良好でした。 現在、この併用療法を調査している試験はありません。 2 つの免疫調節薬を組み合わせると、毒性のリスクが高まります。 この第 I 相試験の目的は、転移性膵臓がん患者における MesoPher/mitazalimab 併用療法の投与の安全性と忍容性を調査することです。 患者は、治験薬投与後に有益な抗腫瘍反応を示す可能性があります。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Zuid-Holland
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Rotterdam、Zuid-Holland、オランダ、3000 CA
- Erasmus MC
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 放射線学的に疑われる転移性病変の存在によって定義される転移性膵臓がん。
- 包含 FOLFIRINOX 化学療法を中止してから 4 週間以内。
- 転移性疾患に対する化学療法は 1 ラインのみ許可されます。 スクリーニング前の 1 年以内に投与された場合、局所進行性疾患に対する以前の FOLFIRINOX は、第一選択治療としてカウントされます。 スクリーニングの 1 年以上前に治癒目的で投与された FOLFIRINOX は、一次治療とは見なされません。
- 組織学的組織収集のためのアクセス可能な転移病変。
- 患者は 18 歳以上で、書面によるインフォームド コンセントを提供できる必要があります。
- WHOパフォーマンスステータス0-1。
- 患者は正常な臓器機能と十分な骨髄予備能を備えている必要があります: 絶対好中球数 > 1.0 x 109/l、血小板数 > 100 x 109/l、および Hb > 6.0 mmol/l (スクリーニング中に決定)。 スクリーニングの2週間前の輸血は許可されていません。
- 臨床検査：ASAT/ALAT
-出産の可能性のある女性は、スクリーニング時の血清妊娠検査が陰性でなければならず、1日目の最初の治験薬投与の直前に尿妊娠検査が陰性であり、効果的な避妊方法（子宮内器具、ホルモン避妊薬、避妊薬）を使用する意思がある必要があります。 、インプラント、経皮パッチ、ホルモン膣装置、持続放出を伴う注入）または真の禁欲（これが好ましい通常のライフスタイルに沿っている場合）* 研究中および最後の研究薬物投与後少なくとも12か月。
*真の禁欲は、被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合に許容されます。 定期的な禁欲（カレンダー法、排卵法、症候性体温法、排卵後法など）および離脱は、避妊法として認められていません。
- 男性は効果的な避妊法を進んで使用する必要があります (例: コンドーム、精管切除術) 研究中および最後の研究薬物投与後少なくとも 12 ヶ月間。
- -このプロトコルで必要とされる適切なフォローアップのために病院に戻る能力。
- ICH-GCP に基づく書面によるインフォームド コンセント。
除外基準:
- プロトコルへの準拠の可能性に対する医学的または心理的障害。
- 腹水。
- -CD40抗体および/または抗腫瘍ワクチンの現在または以前の使用。
- ステロイド（または他の免疫抑制剤）の現在の使用。 患者は6週間の中止が必要であり、研究期間中はそのような治療を中止する必要があります。 化学療法中のデキサメタゾンの予防的使用は、この 6 週間の間隔から除外されます。
- -適切に治療された基底細胞または扁平上皮皮膚がん、膀胱の表在性または上皮内がん、または患者が治癒目的の治療を受け、2年間無病である他のがんを除く、以前の悪性腫瘍。
- 重篤な付随疾患、または活動性感染症。
- -自己免疫疾患、臓器同種移植片、またはHIVおよびウイルス性肝炎を含むがこれらに限定されない活動性の急性または慢性感染症の病歴。
- -肺疾患（喘息またはCOPD）、心疾患（NYHAクラスIIIまたはIV）、肝臓疾患、または研究コーディネーターが検討するその他の病気などの深刻な併発性慢性または急性疾患 治験治療の不当な高リスクを構成する。
- 甲殻類に対する既知のアレルギー（キーホールリンペットヘモシアニン（KLH）を含む場合があります）。
- 妊娠中または授乳中の女性。
- 白血球除去を行うための不十分な静脈アクセス。
- -別の臨床介入試験への同時参加（バイオバンク研究への参加を除く）。
- -インフォームドコンセントを提供する能力を損なう器質的脳症候群またはその他の重大な精神医学的異常、および完全なプロトコルへの参加とフォローアップを排除します。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：他の
- 割り当て：なし
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：MesoPherとミタザリマブの併用療法
メソファー。 2,500 万個のライセートをロードした DC を、隔週で 3 回、追加で 2 回のワクチン接種 (3 回目のワクチン接種の 3 か月後および 6 か月後) の形で投与しました。 1/3 は前腕の皮内注射、2/3 は静脈内注射です。 ミタザリマブ、75µg/kg-150µg/kg-300µg/kg-600µg/kg または 1200µg/kg を隔週で 3 回、追加で 2 回 (3 回目のワクチン接種の 3 か月後および 6 か月後) 静脈内投与します。 |
PheraLys (腫瘍細胞ライセート) をロードした自家単球由来樹状細胞
CD40を標的とするアゴニストヒトモノクローナル（IgG1）抗体
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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CTCAE v5.0 によって評価された用量制限毒性 (DLT) の発生率
時間枠：初回投与（治療期 0 週）から DLT 観察期間終了時（治療期 6 週）まで
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DLTを経験している患者の数が決定されます。
毒性は、CTC 基準バージョン 5.0 (2017 年 11 月 27 日公開) に従って採点されます。
最初のワクチン接種後 6 週間 (すなわち、DLT 観察期間) に発生する毒性は、MesoPher および/またはミタザリマブ併用療法に関連する可能性がある、おそらく、または決定的に関連すると考えられる場合、DLT と見なされます。
直接関連する毒性のために計画どおりに最初の3回の投与を完了することができないすべての患者は、研究運営委員会で議論され、患者がDLTを有すると分類されるかどうかが決定されます。
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初回投与（治療期 0 週）から DLT 観察期間終了時（治療期 6 週）まで
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ELISA およびフローサイトメトリーを使用して、ワクチン誘発性樹状細胞媒介性免疫応答の存在を確認します。
時間枠：ベースラインから試験終了まで（36週）
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キーホール カサガイ ヘモシアニン (KLH) 応答: KLH は DC ワクチンの一部であり、DC を介した免疫刺激およびこの応答の持続性の代理マーカーとして使用されます。
KLH は、ワクチン接種を受けた個体の血清 (抗体反応) および PBMC で容易に検出できる特定の適応免疫反応を誘発することが知られています。
血清サンプルは、DC療法の前、最中、および後に収集され、フォローアップ中の選択された間隔で収集されます。
KLHに対する体液性応答は、ELISAを使用して検出されます。
さらに、KLH に対する細胞応答も測定します。
樹状細胞にＫＬＨタンパク質溶解物を負荷し、試験治療の前後に採取したＰＢＭＣとインビトロで共培養する。
共培養後、T 細胞を活性化、細胞傷害性および脱顆粒マーカーについて染色し、フローサイトメトリーで測定します。
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ベースラインから試験終了まで（36週）
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T細胞流入を測定することにより、腫瘍内治療効果を決定します
時間枠：ベースラインから 6 週目まで
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免疫組織化学を使用してT細胞を染色し、3回の研究治療の前後にT細胞の流入を決定します。
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ベースラインから 6 週目まで
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フローサイトメトリーを使用して、免疫細胞サブセットの頻度におけるワクチン誘発性の変化を決定します
時間枠：ベースラインから試験終了まで（36週）
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末梢血単核細胞 (PBMC) の表現型分析は、40 種類の抗体を含む Aurora スペクトル フローサイトメトリー免疫パネルを使用して実施され、リンパ系および骨髄系細胞コンパートメントの変化を分析します。
異なる系統を表す、および/または異なるレベルの活性化、分化、および共シグナル伝達マーカーを発現する免疫細胞 (サブセット) の頻度のワクチン誘発性の変化が測定されます。
これらの読み出し値を組み合わせることで、個々の患者の免疫プロファイルを作成できます。
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ベースラインから試験終了まで（36週）
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NanoString 技術を使用した治療結果に関連する予測遺伝子発現シグネチャの決定
時間枠：ベースラインから試験終了まで（36週）
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免疫腫瘍遺伝子発現シグネチャは、組み合わせ治療の前および後に得られた PBMC、および OCT 包埋陽性 DTH 皮膚反応から単離された RNA で決定されます。
これにより、DC/αCD40 併用療法によって誘導されるメカニズム経路活性を含む免疫応答の包括的なプロファイリングが得られます。
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ベースラインから試験終了まで（36週）
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RECIST バージョン 1.1 および iRECIST で定義されている放射線反応率
時間枠：ベースラインから試験終了まで（36週）
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患者は、RECIST 1.1 基準で定義された進行の証拠が文書化されるまで、定期的な放射線評価を受けます。
各X線評価の後、ベースラインおよび以前の評価と比較した疾患の状態に応じて、完全奏効（CR）、部分奏効（PR）、安定疾患（SD）、または進行性疾患（PD）のRECIST応答が患者に割り当てられます。
患者が評価できない放射線評価を受けた場合、その患者には評価不能 (NE) の訪問応答が割り当てられます (進行の証拠がない限り、応答は PD として割り当てられます)。
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ベースラインから試験終了まで（36週）
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Ferry Eskens, MD, PhD、Erasmus Medical Center
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
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医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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