Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

MesoPher/Mitazalimab-combinatietherapie bij gemetastaseerde pancreasziekte (REACtiVe-2 Trial) (REACtiVe-2)

11 oktober 2023 bijgewerkt door: Joachim Aerts, MD PhD

Dendritische cellen geladen met allogene tumorlysaat (MesoPher) in combinatie met een CD40-agonist (Mitazalimab) bij gemetastaseerde pancreasziekte

Pancreaskanker zal naar verwachting in 2020 de tweede belangrijkste doodsoorzaak zijn. Alvleesklierkanker staat bekend als een immunologische koude tumor. Aangenomen wordt dat het karakteristieke desmoplastische stroma van gevestigde adenocarcinomen van de pancreas zowel een fysieke als een immunosuppressieve barrière vormt die leidt tot uitsluiting van T-cellen. Het gebruik van CD40-agonisten (zoals mitazalimab, ook bekend als JNJ-64457107 en ADC-1013) kan pancreasadenocarcinomen omzetten in immunologische hete tumoren door T-cel-afhankelijke en T-cel-onafhankelijke mechanismen. Het richten op het desmoplastische stroma, waardoor de tumor meer doorlaatbaar wordt voor T-celinfiltratie, wordt gezien als een van de ondersteunende mechanismen. Bovendien leidt de immunologische kilheid van alvleesklierkanker af dat tumor-reactieve T-celreacties op zijn best afwezig of zwak zijn. Dendritische celtherapie introduceert tumorspecifieke T-cellen en kan in combinatie met een CD40-agonist leiden tot synergetische antitumorreacties die gunstig kunnen zijn voor patiënten met alvleesklierkanker.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Achtergrond: Alvleesklierkanker zal naar verwachting in 2020 de tweede belangrijkste doodsoorzaak zijn door kanker. Alvleesklierkanker staat bekend als een immunologische koude tumor. Aangenomen wordt dat het karakteristieke desmoplastische stroma van gevestigde adenocarcinomen van de pancreas zowel een fysieke als een immunosuppressieve barrière vormt die leidt tot uitsluiting van T-cellen. Het gebruik van CD40-agonisten (zoals mitazalimab, ook bekend als JNJ-64457107 en ADC-1013) kan pancreasadenocarcinomen omzetten in immunologische hete tumoren door T-cel-afhankelijke en T-cel-onafhankelijke mechanismen. Het richten op het desmoplastische stroma, waardoor de tumor meer doorlaatbaar wordt voor T-celinfiltratie, wordt gezien als een van de ondersteunende mechanismen. Bovendien leidt de immunologische kilheid van alvleesklierkanker af dat tumor-reactieve T-celreacties op zijn best afwezig of zwak zijn. Dendritische celtherapie introduceert tumorspecifieke T-cellen en kan in combinatie met een CD40-agonist leiden tot synergetische antitumorreacties die gunstig kunnen zijn voor patiënten met alvleesklierkanker.

Doelstelling: Het onderzoeken van de veiligheid en verdraagbaarheid, evenals de geïnduceerde immuunrespons op combinatietherapie met MesoPher/mitazalimab bij gemetastaseerde pancreaskanker na standaardbehandeling (SOC) met (gemodificeerde) FOLFIRINOX.

Onderzoeksopzet: Open-label, single-center, fase I-dosisbepalingsonderzoek met gebruikmaking van een gemodificeerd toxiciteitswaarschijnlijkheidsinterval (mTPI)-ontwerp.

Studiepopulatie: Volwassenen met gemetastaseerde alvleesklierkanker na SOC-behandeling met (aangepast) FOLFIRINOX.

Interventie: Leukaferese wordt uitgevoerd waarna monocyten worden gebruikt voor differentiatie tot dendritische cellen. Autologe dendritische cellen gepulseerd met een allogeen tumorlysaat (MesoPher) zullen intradermaal en intraveneus 3 keer per 2 weken worden toegediend. Boostervaccinaties worden gegeven na 3 en 6 maanden. Op dezelfde dag na toediening van MesoPher wordt een CD40-agonist (mitazalimab) intraveneus toegediend.

Onderzoeksparameters/eindpunten: Het belangrijkste eindpunt van het onderzoek zijn de dosisbeperkende toxiciteiten van de combinatietherapie met MesoPher/mitazalimab. De secundaire eindpunten zijn de geïnduceerde immuunresponsen op therapie en het radiografische responspercentage volgens RECIST en iRECIST.

Aard en omvang van de belasting en risico's verbonden aan deelname, voordeel en groepsgerelateerdheid: Patiënten moeten extra polikliniekbezoeken ondergaan voor deze studie en aanvullende invasieve procedures specifiek voor deze studie, b.v. plaatsing van intraveneuze katheters en biopten van tumormetastasen. Hoewel dit invasieve procedures zijn, zijn de bijbehorende risico's beperkt. Tijdens elk bezoek is intraveneuze toegang nodig, bijvoorbeeld voor leukaferese, voor het afnemen van bloed en voor het toedienen van studiemedicatie. Leukaferese is een standaardprocedure en wordt uitgevoerd volgens onze institutionele richtlijnen. Leukaferese toont een beperkt risico op voorbijgaande trombocytopenie en leukopenie. Eerdere klinische studies hebben aangetoond dat injectie met tumorlysaat-gepulseerde dendritische cellen (MesoPher) goed werd verdragen zonder grote systemische toxiciteit, met uitzondering van lichte griepachtige symptomen (REACtiVE Trial, NL67169.000.18; DENIM/MM04: NCT03610360; MM03 NL44330.000.14 / NCT02395679).

Ook intraveneuze injectie van mitazalimab tot 1200 µg/kg werd goed verdragen met beheersbare bijwerkingen. Er zijn momenteel geen studies die deze combinatietherapie onderzoeken. Het combineren van twee immunomodulerende geneesmiddelen verhoogt het risico op toxiciteit. Het doel van deze fase I-studie is het onderzoeken van de veiligheid en verdraagbaarheid van de combinatietherapie met MesoPher/mitazalimab bij patiënten met gemetastaseerde alvleesklierkanker. Patiënten kunnen mogelijk gunstige antitumorreacties hebben na studiemedicatie.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

22

Fase

  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Nederland
    • Zuid-Holland
      • Rotterdam, Zuid-Holland, Nederland, 3000 CA
        • Erasmus MC

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

14 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Metastatische alvleesklierkanker zoals gedefinieerd door de aanwezigheid van radiologisch verdachte metastatische laesies.
  • Inclusie ≤ 4 weken na stopzetting van de FOLFIRINOX-chemotherapie.
  • Niet meer dan 1 lijn chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte is toegestaan. Voorafgaande FOLFIRINOX voor lokaal gevorderde ziekte, indien gegeven binnen 1 jaar vóór screening, wordt geteld als eerstelijnsbehandeling. Elke FOLFIRINOX die in de curatieve opzet wordt gegeven, indien meer dan een jaar vóór de screening, wordt niet als eerstelijnsbehandeling beschouwd.
  • Een toegankelijke metastatische laesie voor histologische weefselverzameling.
  • Patiënten moeten minimaal 18 jaar oud zijn en schriftelijk geïnformeerde toestemming kunnen geven.
  • WHO prestatiestatus 0-1.
  • Patiënten moeten een normale orgaanfunctie en voldoende beenmergreserve hebben: absoluut aantal neutrofielen > 1,0 x 109/l, aantal bloedplaatjes > 100 x 109/l en Hb > 6,0 mmol/l (zoals bepaald tijdens de screening). Transfusie in de 2 weken voorafgaand aan de screening is niet toegestaan.
  • Laboratoriumtesten: ASAT/ALAT

  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij de screening en een negatieve urinezwangerschapstest vlak voor de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel op dag 1, en moeten bereid zijn om een ​​effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (spiraaltjes, hormonale anticonceptiva, anticonceptiepillen). , implantaten, transdermale pleisters, hormonale vaginale hulpmiddelen, infusies met verlengde afgifte) of echte onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl)* tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 12 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

    * Echte onthouding is acceptabel als dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. Periodieke onthouding (zoals kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

  • Mannen moeten bereid zijn een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (bijv. condoom, vasectomie) tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 12 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
  • Mogelijkheid om terug te keren naar het ziekenhuis voor adequate follow-up zoals vereist door dit protocol.
  • Schriftelijke geïnformeerde toestemming volgens ICH-GCP.

Uitsluitingscriteria:

  • Medische of psychologische belemmering voor waarschijnlijke naleving van het protocol.
  • Abdominale ascites.
  • Huidig ​​of eerder gebruik van een CD40-antilichaam en/of antitumorvaccinaties.
  • Huidig ​​gebruik van steroïden (of andere immunosuppressiva). Patiënten moeten gedurende 6 weken zijn gestaakt en moeten tijdens de duur van het onderzoek met een dergelijke behandeling stoppen. Profylactisch gebruik van dexamethason tijdens chemotherapie is uitgesloten van dit interval van 6 weken.
  • Eerdere maligniteit behalve adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker, oppervlakkige of in-situ kanker van de blaas of andere kanker waarvoor de patiënt een curatieve intentiebehandeling heeft ondergaan en twee jaar ziektevrij is geweest.
  • Ernstige bijkomende ziekte of actieve infecties.
  • Voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, orgaantransplantaten of actieve acute of chronische infectie, inclusief maar niet beperkt tot HIV en virale hepatitis.
  • Ernstige bijkomende chronische of acute ziekte zoals longziekte (astma of COPD), hartziekte (NYHA klasse III of IV), leverziekte of andere ziekte die door de onderzoekscoördinator wordt beschouwd als een ongerechtvaardigd hoog risico voor de onderzoeksbehandeling.
  • Bekende allergie voor schaaldieren (kan keyhole limpet hemocyanin (KLH) bevatten).
  • Zwangere of zogende vrouwen.
  • Onvoldoende toegang tot de ader om leukaferese uit te voeren.
  • Gelijktijdige deelname aan een andere klinische interventiestudie (behalve deelname aan een biobankstudie).
  • Een organisch hersensyndroom of een andere significante psychiatrische afwijking die het vermogen om geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengt en deelname aan het volledige protocol en de follow-up verhindert.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Ander
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Sequentiële toewijzing
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: MesoPher en mitazalimab combinatietherapie

Mesopher. 25 miljoen met lysaat beladen DC's toegediend in de vorm van 3 tweewekelijkse en 2 aanvullende vaccinaties (3 en 6 maanden na de derde vaccinatie). 1/3 intradermale injectie in de onderarm en 2/3 via intraveneuze weg.

mitazalimab, 75 µg/kg-150 µg/kg-300 µg/kg-600 µg/kg of 1200 µg/kg via intraveneuze weg in de vorm van 3 tweewekelijkse en 2 aanvullende infusies (3 en 6 maanden na de derde vaccinatie).
Biologisch: Mesopher
autologe monocyt-afgeleide dendritische cellen geladen met PheraLys (tumorcellysaat)
Biologisch: Mitazalimab
agonistisch humaan monoklonaal (IgG1) antilichaam gericht op CD40

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Incidentie van dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) zoals beoordeeld door CTCAE v5.0
Tijdsspanne: Vanaf de eerste dosis (week 0 van de behandelingsfase) tot het einde van de DLT-observatieperiode (week 6 van de behandelingsfase)
Het aantal patiënten dat een DLT ervaart, zal worden bepaald. Toxiciteiten worden gescoord volgens CTC-criteria versie 5.0 (gepubliceerd op 27 november 2017). De toxiciteiten die optreden gedurende 6 weken na de eerste vaccinatie (d.w.z. de DLT-observatieperiode), zullen worden beschouwd als DLT, indien mogelijk, waarschijnlijk of definitief gerelateerd aan combinatietherapie met MesoPher en/of mitazalimab. Alle patiënten die de eerste 3 doses niet kunnen voltooien zoals gepland vanwege direct gerelateerde toxiciteit, zullen worden besproken in de stuurgroep van de studie en zij zullen bepalen of de patiënt wordt geclassificeerd als een DLT.
Vanaf de eerste dosis (week 0 van de behandelingsfase) tot het einde van de DLT-observatieperiode (week 6 van de behandelingsfase)

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Bepaal de aanwezigheid van door vaccins geïnduceerde door dendritische cellen gemedieerde immuunresponsen met behulp van ELISA en flowcytometrie.
Tijdsspanne: Van baseline tot einde studie (week 36)
Keyhole Limpet Hemocyanin (KLH) reacties: KLH maakt deel uit van het DC-vaccin en wordt gebruikt als surrogaatmarker voor DC-gemedieerde immuunstimulatie en persistentie van deze reactie. Van KLH is bekend dat het een specifieke adaptieve immuunrespons opwekt die gemakkelijk detecteerbaar is in sera (antilichaamrespons) en PBMC van gevaccineerde personen. Serummonsters worden verzameld voor, tijdens en na DC-therapie en op geselecteerde intervallen tijdens de follow-up. Humorale reacties op KLH zullen worden gedetecteerd met behulp van ELISA. Daarnaast zullen we ook cellulaire responsen meten tegen KLH. Dendritische cellen zullen worden geladen met KLH-eiwitlysaat en in vitro worden gekweekt met PBMC's die voor en na de studietherapie zijn ingenomen. Na co-kweek zullen T-cellen worden gekleurd op activatie-, cytotoxische en degranulatiemarkers en worden gemeten met flowcytometrie.
Van baseline tot einde studie (week 36)
Bepaal het intratumorale behandelingseffect door de instroom van T-cellen te meten
Tijdsspanne: Van baseline tot week 6
We zullen immunohistochemie gebruiken om T-cellen te kleuren om de T-celinstroom voor en na 3 studiebehandelingen te bepalen.
Van baseline tot week 6
Bepaal door vaccins veroorzaakte veranderingen in de frequentie van subsets van immuuncellen met behulp van flowcytometrie
Tijdsspanne: Van baseline tot einde studie (week 36)
Fenotypische analyse van perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC's) zal worden uitgevoerd met Aurora spectrale flowcytometrie immuunpanels bestaande uit 40 verschillende antilichamen om veranderingen in de lymfoïde en myeloïde celcompartimenten te analyseren. Door vaccins geïnduceerde veranderingen in de frequenties van immuuncellen (subsets) die verschillende afstammingslijnen vertegenwoordigen en/of verschillende niveaus van activering, differentiatie en co-signaleringsmarkers tot expressie brengen, worden gemeten. Door deze uitlezingen te combineren, kunnen immuunprofielen voor individuele patiënten worden gegenereerd.
Van baseline tot einde studie (week 36)
Bepaling van voorspellende handtekeningen van genexpressie gerelateerd aan therapieresultaat met behulp van NanoString-technologie
Tijdsspanne: Van baseline tot einde studie (week 36)
Immuno-oncologische genexpressiehandtekeningen zullen worden bepaald op PBMC's verkregen voor en na combinatiebehandeling en op RNA geïsoleerd uit OCT-ingebedde positieve DTH-huidreacties. Dit geeft ons een uitgebreide profilering van de immuunrespons, inclusief mechanistische pathway-activiteit geïnduceerd door DC/αCD40-combinatietherapie.
Van baseline tot einde studie (week 36)
Radiologisch responspercentage zoals gedefinieerd door RECIST versie 1.1 en iRECIST
Tijdsspanne: Van baseline tot einde studie (week 36)
Patiënten ondergaan regelmatig radiologische evaluaties tot gedocumenteerd bewijs van progressie zoals gedefinieerd door RECIST 1.1-criteria. Na elke radiografische evaluatie krijgen patiënten een RECIST-respons toegewezen van complete respons (CR), partiële respons (PR), stabiele ziekte (SD) of progressieve ziekte (PD), afhankelijk van de status van hun ziekte in vergelijking met baseline en eerdere beoordelingen. Als een patiënt een radiologische beoordeling heeft gehad die niet kan worden geëvalueerd, krijgt de patiënt een bezoekrespons van niet evalueerbaar (NE) toegewezen (tenzij er bewijs is van progressie, in welk geval de respons wordt toegewezen als PD).
Van baseline tot einde studie (week 36)

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Joachim Aerts, MD PhD

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Ferry Eskens, MD, PhD, Erasmus Medical Center

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

30 augustus 2021

Primaire voltooiing (Werkelijk)

23 mei 2023

Studie voltooiing (Werkelijk)

23 mei 2023

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

8 augustus 2022

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

6 december 2022

Eerst geplaatst (Werkelijk)

14 december 2022

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

12 oktober 2023

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

11 oktober 2023

Laatst geverifieerd

1 oktober 2023

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • NL76592.000.21

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

ONBESLIST

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren