MesoPher/mitatsalimabi-yhdistelmähoito metastasoituneessa haimasairaudessa (REACtiVe-2-koe) (REACtiVe-2)
Dendriittisolut, jotka on ladattu allogeenisellä tuumorilysaatilla (MesoPher) yhdessä CD40-agonistin (mitatsalimabin) kanssa metastasoituneessa haimasairaudessa
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Perustelut: Haimasyövän odotetaan olevan toiseksi yleisin syöpään liittyvien kuolemien syy vuonna 2020. Haimasyöpä tunnetaan immunologisena kylmäkasvainna. Uskotaan, että vakiintuneiden haiman adenokarsinoomien tyypillisen desmoplastisen strooma toimii sekä fyysisenä että immunosuppressiivisena esteenä, mikä johtaa T-solujen poissulkemiseen. CD40-agonistien (kuten mitatsalimabin, joka tunnetaan myös nimellä JNJ-64457107 ja ADC-1013) käyttö voi muuttaa haiman adenokarsinoomat immunologisiksi kuumiksi kasvaimille T-soluista riippuvaisilla ja T-soluista riippumattomilla mekanismeilla. Kohdistaminen desmoplastiseen stroomaan, mikä tekee kasvaimesta läpäisevämmän T-solujen infiltraatiolle, nähdään yhtenä avustavana mekanismina. Lisäksi haimasyöpien immunologinen kylmyys päättelee, että kasvainreaktiiviset T-soluvasteet puuttuvat tai ovat parhaimmillaan heikkoja. Dendriittisoluterapia tuo tuumorispesifisiä T-soluja ja yhdessä CD40-agonistin kanssa voi johtaa synergistisiin kasvainten vastaisiin vasteisiin, jotka voivat olla hyödyllisiä haimasyöpäpotilaille.
Tavoite: Tutkia turvallisuutta ja siedettävyyttä sekä indusoitua immuunivastetta MesoPher/mitatsalimabi-yhdistelmähoidossa metastasoituneessa haimasyövässä standardinmukaisen hoidon (SOC) jälkeen (modifioidulla) FOLFIRINOXilla.
Tutkimussuunnitelma: Avoin, yhden keskuksen, vaiheen I annosmääritystutkimus, jossa käytettiin modifioitua toksisuuden todennäköisyysväliä (mTPI).
Tutkimuspopulaatio: Aikuiset, joilla on metastasoitunut haimasyöpä SOC-hoidon jälkeen (modifioidulla) FOLFIRINOXilla.
Interventio: Suoritetaan leukafereesi, jonka jälkeen monosyyttejä käytetään erilaistumiseen dendriittisoluiksi. Autologisia dendriittisoluja, jotka on pulssitettu allogeenisella kasvainlysaatilla (MesoPher), annetaan intradermaalisesti ja suonensisäisesti 3 kertaa joka toinen viikko. Tehosterokotukset annetaan 3 ja 6 kuukauden kuluttua. Samana päivänä MesoPherin annon jälkeen annetaan suonensisäisesti CD40-agonisti (mitatsalimabi).
Tutkimusparametrit/päätetapahtumat: Tutkimuksen pääpäätetapahtuma on MesoPher/mitatsalimabi-yhdistelmähoidon annosta rajoittava toksisuus. Toissijaisia päätepisteitä ovat hoidon aiheuttamat immuunivasteet ja RECISTin ja iRECISTin mukainen radiografinen vastenopeus.
Osallistumiseen, hyötyyn ja ryhmiin liittyvien taakan ja riskien luonne ja laajuus: Potilaiden on käytävä ylimääräisiä poliklinikalla käyntejä tätä tutkimusta varten ja muita invasiivisia toimenpiteitä erityisesti tätä tutkimusta varten, esim. suonensisäisen katetrin asettaminen ja kasvaimen metastaasibiopsiat. Vaikka nämä ovat invasiivisia toimenpiteitä, niihin liittyvät riskit ovat rajalliset. Laskimonsisäinen sisäänpääsy on tarpeen jokaisen käynnin aikana, eli leukafereesiä, verinäytteiden ottoa ja tutkimuslääkkeiden antamista varten. Leukafereesi on vakiomenettely, ja se suoritetaan laitosten ohjeiden mukaisesti. Leukafereesi osoittaa rajallisen riskin ohimenevään trombosytopeniaan ja leukopeniaan. Aiemmat kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että injektio tuumorilysaattipulssoiduilla dendriittisoluilla (MesoPher) oli hyvin siedetty ilman merkittävää systeemistä toksisuutta, lukuun ottamatta vähäasteisia flunssan kaltaisia oireita (REACtiVE Trial, NL67169.000.18; DENIM/MM04: NCT03610360; MM03 NL44330.000.14 / NCT02395679).
Myös mitatsalimabin suonensisäinen injektio 1 200 µg/kg:aan asti oli hyvin siedetty ja sivuvaikutuksia oli hallittavissa. Tällä hetkellä ei ole tutkimuksia, joissa tutkitaan tätä yhdistelmähoitoa. Kahden immunomoduloivan lääkkeen yhdistäminen lisää toksisuuden riskiä. Tämän vaiheen I tutkimuksen tavoitteena on tutkia MesoPher/mitatsalimabi-yhdistelmähoidon turvallisuutta ja siedettävyyttä metastasoituneella haimasyöpäpotilailla. Potilailla voi olla potentiaalisia hyödyllisiä kasvainten vastaisia vasteita tutkimuslääkityksen jälkeen.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Zuid-Holland
-
Rotterdam, Zuid-Holland, Alankomaat, 3000 CA
- Erasmus MC
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Metastaattinen haimasyöpä, joka määritellään radiologisesti epäiltyjen metastaattisten leesioiden esiintymisenä.
- Inkluusio ≤ 4 viikkoa FOLFIRINOX-kemoterapian lopettamisen jälkeen.
- Enintään yksi kemoterapiasarja metastaattisen taudin hoitoon on sallittu. Aiempi FOLFIRINOX paikallisesti edenneen taudin varalta, jos se on annettu vuoden sisällä ennen seulontaa, lasketaan ensilinjan hoidoksi. Mitään FOLFIRINOXia, joka annetaan hoitotarkoituksessa, jos seulontaan on kulunut enemmän kuin vuosi, ei pidetä ensilinjan hoitona.
- Helppopääsyinen metastaattinen leesio histologista kudosten keräämistä varten.
- Potilaiden on oltava vähintään 18-vuotiaita ja heillä on oltava kirjallinen tietoinen suostumus.
- WHO:n suorituskykytila 0-1.
- Potilailla tulee olla normaali elinten toiminta ja riittävä luuydinreservi: absoluuttinen neutrofiilien määrä > 1,0 x 109/l, verihiutaleiden määrä > 100 x 109/l ja Hb > 6,0 mmol/l (seulonnan aikana määritettynä). Verensiirto seulontaa edeltäneiden 2 viikon aikana ei ole sallittua.
- Laboratoriokokeet: ASAT/ALAT
Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa ja negatiivinen virtsaraskaustesti juuri ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa päivänä 1, ja heidän on oltava valmiita käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää (kohdunsisäiset laitteet, hormonaaliset ehkäisyvälineet, ehkäisypillerit) , implantit, transdermaaliset laastarit, hormonaaliset emättimen laitteet, pitkitetysti vapauttavat infuusiot) tai todellinen raittius (kun tämä on suositellun ja tavanomaisen elämäntavan mukaista)* tutkimuksen aikana ja vähintään 12 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annon jälkeen.
*Todellinen pidättäytyminen on hyväksyttävää, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. Säännöllinen raittius (kuten kalenteri, ovulaatio, oireet ja ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
- Miesten tulee olla halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää (esim. kondomi, vasektomia) tutkimuksen aikana ja vähintään 12 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annon jälkeen.
- Kyky palata sairaalaan asianmukaista seurantaa varten tämän protokollan edellyttämällä tavalla.
- Kirjallinen tietoinen suostumus ICH-GCP:n mukaisesti.
Poissulkemiskriteerit:
- Lääketieteellinen tai psykologinen este protokollan todennäköiselle noudattamiselle.
- Vatsan askites.
- Nykyinen tai aiempi CD40-vasta-aineen ja/tai kasvainvastaisten rokotusten käyttö.
- Steroidien (tai muiden immunosuppressiivisten aineiden) nykyinen käyttö. Potilaiden on täytynyt lopettaa hoito 6 viikkoa, ja heidän on lopetettava tällainen hoito tutkimuksen ajaksi. Deksametasonin profylaktinen käyttö solunsalpaajahoidon aikana on suljettu pois tästä 6 viikon ajanjaksosta.
- Aiempi pahanlaatuinen syöpä lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettua tyvisolu- tai okasolusyöpää, virtsarakon pinnallista tai in situ -syöpää tai muuta syöpää, johon potilas on hoidettu parantavasti ja on ollut sairaudesta kaksi vuotta.
- Vakava samanaikainen sairaus tai aktiiviset infektiot.
- Aiemmin autoimmuunisairaus, elinten allograftit tai aktiivinen akuutti tai krooninen infektio, mukaan lukien HIV ja virushepatiitti, mutta niihin rajoittumatta.
- Vakava krooninen tai akuutti väliaikainen sairaus, kuten keuhkosairaus (astma tai keuhkoahtaumatauti), sydänsairaus (NYHA-luokka III tai IV), maksasairaus tai muu sairaus, jonka tutkimuksen koordinaattori katsoo muodostavan aiheettoman suuren riskin tutkimushoidolle.
- Tunnettu allergia kuorikaloille (saattaa sisältää avaimenreiän hemosyaniinia (KLH)).
- Raskaana oleville tai imettäville naisille.
- Riittämätön laskimopääsy leukafereesin suorittamiseen.
- Samanaikainen osallistuminen toiseen kliiniseen interventiotutkimukseen (paitsi osallistuminen biopankkitutkimukseen).
- Orgaaninen aivosyndrooma tai muu merkittävä psykiatrinen poikkeavuus, joka vaarantaisi kyvyn antaa tietoon perustuva suostumus ja estää osallistumisen koko tutkimussuunnitelmaan ja seurantaan.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Muut
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Peräkkäinen tehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: MesoPherin ja mitatsalimabin yhdistelmähoito
MesoPher. 25 miljoonaa lysaatilla ladattua DC:tä annettuna 3 kahden viikon välein ja 2 lisärokotteena (3 ja 6 kuukautta kolmannen rokotuksen jälkeen). 1/3 intradermaalisesti kyynärvarteen ja 2/3 laskimonsisäisesti. mitatsalimabi, 75 µg/kg – 150 µg/kg – 300 µg/kg – 600 µg/kg tai 1 200 µg/kg suonensisäisesti 3 kahden viikon välein ja 2 lisäinfuusiona (3 ja 6 kuukautta kolmannen rokotuksen jälkeen). |
autologiset monosyyteistä peräisin olevat dendriittisolut, jotka on ladattu PheraLysillä (kasvainsolulysaatti)
agonistinen ihmisen monoklonaalinen (IgG1) vasta-aine, joka kohdistuu CD40:een
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Annosta rajoittavien toksisuuksien (DLT) ilmaantuvuus CTCAE v5.0:lla arvioituna
Aikaikkuna: Ensimmäisestä annoksesta (hoitovaiheen viikko 0) DLT-tarkkailujakson loppuun (hoitovaiheen viikko 6)
|
DLT:n saaneiden potilaiden lukumäärä määritetään.
Myrkyllisyydet pisteytetään CTC-kriteerien version 5.0 mukaan (julkaistu 27. marraskuuta 2017).
Myrkyllisyydet, jotka ilmenevät 6 viikon aikana ensimmäisen rokotuksen jälkeen (eli DLT-havaintojakson aikana), katsotaan DLT:ksi, kun niiden katsotaan liittyvän mahdollisesti, todennäköisesti tai lopullisesti MesoPher- ja/tai mitatsalimabi-yhdistelmähoitoon.
Kaikista potilaista, jotka eivät pysty suorittamaan kolmea ensimmäistä annosta suunnitellusti suoraan liittyvän toksisuuden vuoksi, keskustellaan tutkimuksen ohjauskomiteassa, ja he päättävät, onko potilaalla DLT-luokitus.
|
Ensimmäisestä annoksesta (hoitovaiheen viikko 0) DLT-tarkkailujakson loppuun (hoitovaiheen viikko 6)
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Määritä rokotteen aiheuttamien dendriittisoluvälitteisten immuunivasteiden läsnäolo ELISA:n ja virtaussytometrian avulla.
Aikaikkuna: Lähtötilanteesta tutkimuksen loppuun (viikko 36)
|
Keyhole Limpet Hemosyanin (KLH) -vasteet: KLH on osa DC-rokotetta ja sitä käytetään korvikemarkkerina DC-välitteiselle immuunistimulaatiolle ja tämän vasteen säilymiselle.
KLH:n tiedetään indusoivan spesifisen adaptiivisen immuunivasteen, joka on helposti havaittavissa rokotettujen yksilöiden seerumeista (vasta-ainevaste) ja PBMC:stä.
Seeruminäytteitä kerätään ennen DC-hoitoa, sen aikana ja sen jälkeen sekä valituin väliajoin seurannan aikana.
Humoraaliset vasteet KLH:lle havaitaan ELISA:lla.
Lisäksi mittaamme myös soluvasteita KLH:ta vastaan.
Dendriittisolut ladataan KLH-proteiinilysaatilla ja niitä viljellään yhdessä in vitro PBMC:iden kanssa, jotka on otettu ennen tutkimushoitoa ja sen jälkeen.
Yhteisviljelyn jälkeen T-solut värjätään aktivaatio-, sytotoksisten ja degranulaatiomarkkerien varalta ja mitataan virtaussytometrialla.
|
Lähtötilanteesta tutkimuksen loppuun (viikko 36)
|
|
Määritä kasvaimensisäisen hoidon vaikutus mittaamalla T-solujen sisäänvirtaus
Aikaikkuna: Perustasosta viikkoon 6
|
Käytämme immunohistokemiaa T-solujen värjäämiseen määrittääksemme T-solujen sisäänvirtauksen ennen ja jälkeen 3 tutkimuskäsittelyä.
|
Perustasosta viikkoon 6
|
|
Määritä rokotteen aiheuttamat muutokset immuunisolualaryhmien esiintymistiheydessä virtaussytometrian avulla
Aikaikkuna: Lähtötilanteesta tutkimuksen loppuun (viikko 36)
|
Perifeerisen veren mononukleaaristen solujen (PBMC) fenotyyppinen analyysi suoritetaan Aurora-spektrivirtaussytometrian immuunipaneeleilla, jotka käsittävät 40 erilaista vasta-ainetta muutosten analysoimiseksi lymfoidi- ja myeloidisoluissa.
Mitataan rokotteen aiheuttamat muutokset immuunisolujen (alaryhmien) frekvenssissä, jotka edustavat eri linjoja ja/tai ilmentävät erilaisia aktivaatio-, erilaistumis- ja yhteissignalointimarkkereita.
Näiden lukemien yhdistelmä mahdollistaa immuuniprofiilien luomisen yksittäisille potilaille.
|
Lähtötilanteesta tutkimuksen loppuun (viikko 36)
|
|
Hoidon tulokseen liittyvien ennustavien geenien ilmentymisen allekirjoitusten määrittäminen NanoString-teknologialla
Aikaikkuna: Lähtötilanteesta tutkimuksen loppuun (viikko 36)
|
Immuno-onkologian geenin ilmentymisen allekirjoitukset määritetään PBMC:istä, jotka on saatu ennen ja jälkeen yhdistelmähoitoa, ja RNA:sta, joka on eristetty OCT:hen upotetuista positiivisista DTH-ihoreaktioista.
Tämä tarjoaa meille kattavan immuunivasteen profiloinnin, mukaan lukien DC/αCD40-yhdistelmähoidon indusoima mekaaninen reittiaktiivisuus.
|
Lähtötilanteesta tutkimuksen loppuun (viikko 36)
|
|
RECIST-version 1.1 ja iRECISTin määrittelemä radiologinen vastenopeus
Aikaikkuna: Lähtötilanteesta tutkimuksen loppuun (viikko 36)
|
Potilaille tehdään säännöllisiä radiologisia arviointeja, kunnes RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti on dokumentoitu todisteita etenemisestä.
Jokaisen radiografisen arvioinnin jälkeen potilaille määritetään RECIST-vaste, joka sisältää täydellisen vasteen (CR), osittaisen vasteen (PR), stabiilin sairauden (SD) tai etenevän sairauden (PD), riippuen heidän sairautensa tilasta verrattuna lähtötilanteeseen ja aikaisempiin arviointeihin.
Jos potilaalle on tehty radiologinen arviointi, jota ei voida arvioida, potilaalle määrätään käyntivaste, joka ei ole arvioitavissa (NE) (ellei ole todisteita etenemisestä, jolloin vaste määritetään PD:ksi).
|
Lähtötilanteesta tutkimuksen loppuun (viikko 36)
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Ferry Eskens, MD, PhD, Erasmus Medical Center
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- NL76592.000.21
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .