Terapia combinada de MesoPher/Mitazalimab en la enfermedad pancreática metastásica (ensayo REACtiVe-2) (REACtiVe-2)
Células dendríticas cargadas con lisado tumoral alogénico (MesoPher) en combinación con un agonista de CD40 (mitazalimab) en la enfermedad pancreática metastásica
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Justificación: se espera que el cáncer de páncreas sea la segunda causa principal de muerte relacionada con el cáncer en 2020. El cáncer de páncreas se conoce como un tumor frío inmunológico. Se cree que el estroma desmoplásico característico de los adenocarcinomas pancreáticos establecidos actúa como una barrera tanto física como inmunosupresora que conduce a la exclusión de las células T. El uso de agonistas de CD40 (como mitazalimab, también conocido como JNJ-64457107 y ADC-1013) puede convertir los adenocarcinomas pancreáticos en tumores calientes inmunológicos por mecanismos dependientes e independientes de células T. Uno de los mecanismos de asistencia se considera como objetivo el estroma desmoplásico, lo que hace que el tumor sea más permeable para la infiltración de células T. Además, la frialdad inmunológica de los cánceres de páncreas infiere que las respuestas de células T reactivas al tumor están ausentes o son débiles en el mejor de los casos. La terapia con células dendríticas introduce células T específicas del tumor y, en combinación con un agonista de CD40, puede conducir a respuestas antitumorales sinérgicas que podrían ser beneficiosas para los pacientes con cáncer de páncreas.
Objetivo: investigar la seguridad y la tolerabilidad, así como la respuesta inmunitaria inducida por la terapia combinada de MesoPher/mitazalimab en el cáncer de páncreas metastásico después del tratamiento estándar con FOLFIRINOX (modificado).
Diseño del estudio: Estudio de búsqueda de dosis de fase I, abierto, de un solo centro, utilizando un diseño de intervalo de probabilidad de toxicidad modificado (mTPI).
Población de estudio: adultos con cáncer de páncreas metastásico después del tratamiento SOC con FOLFIRINOX (modificado).
Intervención: se realiza leucaféresis, después de lo cual se utilizan monocitos para la diferenciación a células dendríticas. Se administrarán células dendríticas autólogas pulsadas con un lisado tumoral alogénico (MesoPher) por vía intradérmica e intravenosa 3 veces cada 2 semanas. Las vacunas de refuerzo se dan después de 3 y 6 meses. El mismo día después de la administración de MesoPher, se administrará por vía intravenosa un agonista de CD40 (mitazalimab).
Parámetros/criterios de valoración del estudio: El criterio principal de valoración del estudio son las toxicidades limitantes de la dosis de la terapia combinada de MesoPher/mitazalimab. Los criterios de valoración secundarios son las respuestas inmunitarias inducidas en el tratamiento y la tasa de respuesta radiográfica según RECIST e iRECIST.
Naturaleza y alcance de la carga y los riesgos asociados con la participación, el beneficio y la relación con el grupo: los pacientes deben someterse a visitas clínicas ambulatorias adicionales para este estudio y procedimientos invasivos adicionales específicamente para este ensayo, p. colocación de catéteres intravenosos y biopsias de metástasis tumorales. Aunque estos son procedimientos invasivos, los riesgos asociados son limitados. El acceso intravenoso es necesario durante cada visita, es decir, para la leucoaféresis, para la extracción de muestras de sangre y para la administración de la medicación del estudio. La leucoaféresis es un procedimiento estándar y se realizará de acuerdo con nuestras pautas institucionales. La leucoféresis demuestra un riesgo limitado de trombocitopenia y leucopenia transitorias. Estudios clínicos anteriores han demostrado que la inyección con células dendríticas pulsadas con lisado tumoral (MesoPher) fue bien tolerada sin toxicidad sistémica importante, con la excepción de síntomas similares a los de la gripe de bajo grado (REACtiVE Trial, NL67169.000.18; VAQUERO/MM04: NCT03610360; MM03 NL44330.000.14 / NCT02395679).
Además, la inyección intravenosa de mitazalimab hasta 1200 µg/kg fue bien tolerada con efectos secundarios manejables. Actualmente no hay ensayos que investiguen esta terapia combinada. La combinación de dos fármacos inmunomoduladores aumenta el riesgo de toxicidad. El objetivo de este estudio de fase I es investigar la seguridad y la tolerabilidad de la administración de la terapia combinada MesoPher/mitazalimab en pacientes con cáncer de páncreas metastásico. Los pacientes pueden tener posibles respuestas antitumorales beneficiosas después de la medicación del estudio.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Zuid-Holland
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Rotterdam, Zuid-Holland, Países Bajos, 3000 CA
- Erasmus MC
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Cáncer de páncreas metastásico definido por la presencia de lesiones metastásicas radiológicamente sospechosas.
- Inclusión ≤ 4 semanas después de suspender la quimioterapia con FOLFIRINOX.
- No se permite más de 1 línea de quimioterapia para la enfermedad metastásica. FOLFIRINOX previo para enfermedad localmente avanzada si se administró dentro de 1 año antes de la selección se contará como tratamiento de primera línea. Cualquier FOLFIRINOX administrado con intención curativa si se ha realizado más de un año antes de la selección no se considerará terapia de primera línea.
- Una lesión metastásica accesible para la recolección de tejido histológico.
- Los pacientes deben tener al menos 18 años y deben poder dar su consentimiento informado por escrito.
- Estado funcional de la OMS 0-1.
- Los pacientes deben tener una función orgánica normal y una reserva de médula ósea adecuada: recuento absoluto de neutrófilos > 1,0 x 109/l, recuento de plaquetas > 100 x 109/l y Hb > 6,0 mmol/l (según lo determinado durante la selección). No se permite la transfusión en las 2 semanas anteriores a la selección.
- Pruebas de laboratorio: ASAT/ALAT
Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y una prueba de embarazo en orina negativa justo antes de la primera administración del fármaco del estudio el Día 1, y deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo eficaz (dispositivos intrauterinos, anticonceptivos hormonales, píldora anticonceptiva). , implantes, parches transdérmicos, dispositivos vaginales hormonales, infusiones de liberación prolongada) o verdadera abstinencia (cuando esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual)* durante el estudio y durante al menos 12 meses después de la última administración del fármaco del estudio.
*La verdadera abstinencia es aceptable cuando está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (como el calendario, la ovulación, los métodos sintotérmicos, postovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
- Los hombres deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo eficaz (p. preservativo, vasectomía) durante el estudio y durante al menos 12 meses después de la última administración del fármaco del estudio.
- Capacidad para regresar al hospital para un seguimiento adecuado según lo requiere este protocolo.
- Consentimiento informado por escrito según ICH-GCP.
Criterio de exclusión:
- Impedimento médico o psicológico al probable cumplimiento del protocolo.
- Ascitis abdominal.
- Uso actual o anterior de un anticuerpo CD40 y/o vacunas antitumorales.
- Uso actual de esteroides (u otros agentes inmunosupresores). Los pacientes deben haber tenido 6 semanas de interrupción y deben suspender cualquier tratamiento de este tipo durante el tiempo del estudio. El uso profiláctico de dexametasona durante la quimioterapia está excluido de este intervalo de 6 semanas.
- Neoplasia maligna previa, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, cáncer de vejiga superficial o in situ u otro cáncer para el cual el paciente se haya sometido a un tratamiento con intención curativa y haya estado libre de enfermedad durante dos años.
- Enfermedad concomitante grave o infecciones activas.
- Antecedentes de enfermedad autoinmune, aloinjertos de órganos o infección aguda o crónica activa, incluidos, entre otros, VIH y hepatitis viral.
- Enfermedad crónica o aguda intercurrente grave, como enfermedad pulmonar (asma o EPOC), enfermedad cardíaca (clase III o IV de la NYHA), enfermedad hepática u otra enfermedad que el coordinador del estudio considere que constituye un alto riesgo injustificado para el tratamiento en investigación.
- Alergia conocida a los mariscos (puede contener hemocianina de lapa californiana (KLH)).
- Mujeres embarazadas o lactantes.
- Acceso inadecuado a la vena para realizar leucaféresis.
- Participación concomitante en otro ensayo de intervención clínica (excepto participación en un estudio de biobanco).
- Un síndrome cerebral orgánico u otra anomalía psiquiátrica significativa que comprometería la capacidad de dar un consentimiento informado e impediría la participación en el protocolo completo y el seguimiento.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Otro
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Terapia combinada de MesoPher y mitazalimab
Mesofero. 25 millones de DC cargadas con lisado administradas en forma de 3 vacunas quincenales y 2 adicionales (3 y 6 meses después de la tercera vacunación). 1/3 inyección intradérmica en el antebrazo y 2/3 vía intravenosa. mitazalimab, 75µg/kg-150µg/kg-300µg/kg-600µg/kg o 1200µg/kg vía intravenosa en forma de 3 infusiones quincenales y 2 adicionales (3 y 6 meses después de la tercera vacunación). |
células dendríticas derivadas de monocitos autólogas cargadas con PheraLys (lisado de células tumorales)
anticuerpo monoclonal humano agonista (IgG1) dirigido a CD40
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Incidencia de toxicidades limitantes de dosis (DLT) según lo evaluado por CTCAE v5.0
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis (semana 0 de la fase de tratamiento) hasta el final del período de observación de DLT (semana 6 de la fase de tratamiento)
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Se determinará el número de pacientes que experimenten una DLT.
Las toxicidades se calificarán de acuerdo con los criterios CTC versión 5.0 (publicado el 27 de noviembre de 2017).
Las toxicidades que se produzcan durante las 6 semanas posteriores a la primera vacunación (es decir, el período de observación de DLT) se considerarán como DLT, cuando se consideren posibles, probables o definitivamente relacionadas con el tratamiento combinado con MesoPher y/o mitazalimab.
Todos los pacientes que no puedan completar las primeras 3 dosis según lo planeado debido a una toxicidad directamente relacionada serán discutidos en el Comité Directivo del Estudio y determinarán si el paciente se clasifica como que tiene una DLT.
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Desde la primera dosis (semana 0 de la fase de tratamiento) hasta el final del período de observación de DLT (semana 6 de la fase de tratamiento)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Determine la presencia de respuestas inmunitarias mediadas por células dendríticas inducidas por la vacuna mediante ELISA y citometría de flujo.
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta el final del estudio (semana 36)
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Respuestas de hemocianina de lapa californiana (KLH): KLH es parte de la vacuna DC y se utiliza como marcador sustituto para la estimulación inmunitaria mediada por DC y la persistencia de esta respuesta.
Se sabe que KLH induce una respuesta inmunitaria adaptativa específica fácilmente detectable en sueros (respuesta de anticuerpos) y PBMC de individuos vacunados.
Las muestras de suero se recolectarán antes, durante y después de la terapia con DC, así como en intervalos seleccionados durante el seguimiento.
Las respuestas humorales a KLH se detectarán mediante ELISA.
Además, también mediremos las respuestas celulares frente a KLH.
Las células dendríticas se cargarán con lisado de proteína KLH y se cocultivarán in vitro con PBMC tomadas antes y después de la terapia del estudio.
Después del cocultivo, las células T se tiñerán para marcadores de activación, citotóxicos y de desgranulación y se medirán mediante citometría de flujo.
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Desde el inicio hasta el final del estudio (semana 36)
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Determinar el efecto del tratamiento intratumoral midiendo la entrada de células T
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta la semana 6
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Usaremos inmunohistoquímica para teñir las células T a fin de determinar la entrada de células T antes y después de 3 tratamientos de estudio.
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Desde el inicio hasta la semana 6
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Determinar los cambios inducidos por la vacuna en la frecuencia de los subconjuntos de células inmunitarias mediante citometría de flujo
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta el final del estudio (semana 36)
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El análisis fenotípico de las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) se llevará a cabo con paneles inmunitarios de citometría de flujo espectral Aurora que comprenden 40 anticuerpos diferentes para analizar los cambios en los compartimentos de células linfoides y mieloides.
Se miden los cambios inducidos por la vacuna en las frecuencias de células inmunitarias (subconjuntos) que representan distintos linajes y/o expresan diferentes niveles de activación, diferenciación y marcadores de señalización conjunta.
La combinación de estas lecturas permite la generación de perfiles inmunitarios para pacientes individuales.
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Desde el inicio hasta el final del estudio (semana 36)
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Determinación de firmas de expresión génica predictivas relacionadas con el resultado de la terapia utilizando la tecnología NanoString
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta el final del estudio (semana 36)
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Las firmas de expresión génica de inmunooncología se determinarán en PBMC obtenidas antes y después del tratamiento de combinación y en el ARN aislado de reacciones cutáneas DTH positivas integradas en OCT.
Esto nos proporciona un perfil completo de la respuesta inmunitaria, incluida la actividad de la vía mecánica inducida por la terapia de combinación DC/αCD40.
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Desde el inicio hasta el final del estudio (semana 36)
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Tasa de respuesta radiológica según lo definido por RECIST versión 1.1 e iRECIST
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta el final del estudio (semana 36)
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Los pacientes se someten a evaluaciones radiológicas regulares hasta evidencia documentada de progresión según lo definido por los criterios RECIST 1.1.
Después de cada evaluación radiográfica, a los pacientes se les asignará una respuesta RECIST de respuesta completa (CR), respuesta parcial (PR), enfermedad estable (SD) o enfermedad progresiva (PD) según el estado de su enfermedad en comparación con las evaluaciones iniciales y anteriores.
Si un paciente ha tenido una evaluación radiológica, que no se puede evaluar, se le asignará una respuesta de visita de no evaluable (NE) (a menos que haya evidencia de progresión, en cuyo caso la respuesta se asignará como DP).
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Desde el inicio hasta el final del estudio (semana 36)
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Colaboradores e Investigadores
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Investigadores
- Investigador principal: Ferry Eskens, MD, PhD, Erasmus Medical Center
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
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Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- NL76592.000.21
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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