Комбинированная терапия МезоФер/Митазалимаб при метастатическом заболевании поджелудочной железы (испытание REACtiVe-2) (REACtiVe-2)
Дендритные клетки, нагруженные аллогенным опухолевым лизатом (МезоФер) в комбинации с агонистом CD40 (Митазалимаб) при метастатическом заболевании поджелудочной железы
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Обоснование: ожидается, что рак поджелудочной железы станет второй ведущей причиной смерти от рака в 2020 году. Рак поджелудочной железы известен как иммунологическая холодовая опухоль. Считается, что характерная десмопластическая строма установленных аденокарцином поджелудочной железы действует как физический, а также как иммунодепрессивный барьер, ведущий к исключению Т-клеток. Использование агонистов CD40 (таких как митазалимаб, также известный как JNJ-64457107 и ADC-1013) может преобразовывать аденокарциному поджелудочной железы в иммунологические горячие опухоли с помощью Т-клеточно-зависимых и Т-клеточно-независимых механизмов. Воздействие на десмопластическую строму, что делает опухоль более проницаемой для Т-клеточной инфильтрации, рассматривается как один из вспомогательных механизмов. Кроме того, иммунологическая холодность рака поджелудочной железы предполагает, что опухолереактивные Т-клеточные ответы отсутствуют или в лучшем случае слабы. Терапия дендритными клетками вводит опухолеспецифические Т-клетки и в сочетании с агонистом CD40 может привести к синергическим противоопухолевым ответам, которые могут быть полезны для пациентов с раком поджелудочной железы.
Цель: исследовать безопасность и переносимость, а также индуцированный иммунный ответ при комбинированной терапии МезоФер/митазалимаб при метастазированном раке поджелудочной железы после стандартного лечения (SOC) лечения (модифицированным) FOLFIRINOX.
Дизайн исследования: открытое одноцентровое исследование фазы I по определению дозы с использованием модифицированного дизайна интервала вероятности токсичности (mTPI).
Исследуемая группа: взрослые с метастатическим раком поджелудочной железы после лечения SOC (модифицированным) FOLFIRINOX.
Вмешательство: проводится лейкаферез, после чего моноциты используются для дифференцировки в дендритные клетки. Аутологичные дендритные клетки, обработанные лизатом аллогенной опухоли (MesoPher), будут вводиться внутрикожно и внутривенно 3 раза каждые 2 недели. Ревакцинация проводится через 3 и 6 месяцев. В тот же день после введения МезоФер внутривенно вводится агонист CD40 (митазалимаб).
Параметры/конечные точки исследования. Основной конечной точкой исследования является дозолимитирующая токсичность комбинированной терапии МезоФер/митазалимаб. Вторичными конечными точками являются индуцированные иммунные ответы на терапию и частота рентгенологических ответов в соответствии с RECIST и iRECIST.
Характер и степень бремени и рисков, связанных с участием, пользой и принадлежностью к группе: пациенты должны пройти дополнительные амбулаторные визиты в клинику для этого исследования и дополнительные инвазивные процедуры специально для этого исследования, например установка внутривенного катетера и биопсия метастазов опухоли. Хотя это инвазивные процедуры, связанные с ними риски ограничены. Внутривенный доступ необходим во время каждого визита, т. е. для лейкафереза, для взятия проб крови и для введения исследуемого препарата. Лейкаферез является стандартной процедурой и будет выполняться в соответствии с нашими руководящими принципами. Лейкаферез демонстрирует ограниченный риск транзиторной тромбоцитопении и лейкопении. Предыдущие клинические исследования показали, что инъекция опухолевого лизата дендритных клеток (MesoPher) хорошо переносилась без серьезной системной токсичности, за исключением слабовыраженных гриппоподобных симптомов (исследование REACtiVE, NL67169.000.18; ДЕНИМ/MM04: NCT03610360; MM03 NL44330.000.14 / NCT02395679).
Кроме того, внутривенная инъекция митазалимаба в дозе до 1200 мкг/кг хорошо переносилась с контролируемыми побочными эффектами. В настоящее время нет испытаний, изучающих эту комбинированную терапию. Сочетание двух иммуномодулирующих препаратов увеличивает риск токсичности. Целью этого исследования фазы I является изучение безопасности и переносимости комбинированной терапии МезоФер/митазалимаб у пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы. Пациенты могут иметь потенциальные полезные противоопухолевые реакции после приема исследуемого препарата.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Freek van 't Land, MD
- Номер телефона: +31631949794
- Электронная почта: f.vantland@erasmusmc.nl
Учебное резервное копирование контактов
- Имя: Judith Verhagen, PhD
- Номер телефона: +31650032401
- Электронная почта: j.verhagen-oldenampsen@erasmusmc.nl
Места учебы
-
-
Zuid-Holland
-
Rotterdam, Zuid-Holland, Нидерланды, 3000 CA
- Erasmus MC
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Метастатический рак поджелудочной железы, определяемый наличием рентгенологически подозреваемых метастатических поражений.
- Включение ≤ 4 недель после прекращения химиотерапии FOLFIRINOX.
- Допускается не более 1 линии химиотерапии при метастатическом заболевании. Предыдущий FOLFIRINOX для лечения местно-распространенного заболевания, если он будет назначен в течение 1 года до скрининга, будет считаться терапией первой линии. Любой FOLFIRINOX, введенный в лечебных целях, если до скрининга прошло более года, не будет считаться терапией первой линии.
- Доступное метастатическое поражение для сбора гистологической ткани.
- Пациентам должно быть не менее 18 лет, и они должны быть в состоянии дать письменное информированное согласие.
- Статус производительности ВОЗ 0-1.
- У пациентов должна быть нормальная функция органов и достаточный резерв костного мозга: абсолютное количество нейтрофилов > 1,0 x 109/л, количество тромбоцитов > 100 x 109/л и гемоглобин > 6,0 ммоль/л (по данным скрининга). Переливание в течение 2 недель, предшествующих скринингу, не допускается.
- Лабораторные тесты: ASAT/ALAT
Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке при скрининге и отрицательный результат теста на беременность в моче непосредственно перед первым введением исследуемого препарата в 1-й день и должны быть готовы использовать эффективный метод контрацепции (внутриматочные спирали, гормональные контрацептивы, противозачаточные таблетки). , имплантаты, трансдермальные пластыри, гормональные вагинальные устройства, инфузии с пролонгированным высвобождением) или истинное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни)* во время исследования и в течение как минимум 12 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.
*Настоящее воздержание допустимо, если оно соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
- Мужчины должны быть готовы использовать эффективный метод контрацепции (например, презерватив, вазэктомия) во время исследования и в течение как минимум 12 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.
- Возможность вернуться в больницу для адекватного последующего наблюдения, как того требует этот протокол.
- Письменное информированное согласие в соответствии с ICH-GCP.
Критерий исключения:
- Медицинские или психологические препятствия для возможного соблюдения протокола.
- Абдоминальный асцит.
- Текущее или предыдущее использование антител против CD40 и/или противоопухолевых прививок.
- Текущее использование стероидов (или других иммунодепрессантов). Пациенты должны были иметь 6 недель прекращения и должны прекратить любое такое лечение во время исследования. Профилактическое применение дексаметазона во время химиотерапии исключается из этого 6-недельного интервала.
- Злокачественные новообразования в анамнезе, за исключением адекватно леченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря или рака in situ или другого рака, по поводу которого пациент подвергался лечебному лечению и не имел признаков заболевания в течение двух лет.
- Серьезное сопутствующее заболевание или активные инфекции.
- История аутоиммунных заболеваний, аллотрансплантатов органов или активной острой или хронической инфекции, включая, помимо прочего, ВИЧ и вирусный гепатит.
- Серьезные интеркуррентные хронические или острые заболевания, такие как заболевание легких (астма или ХОБЛ), заболевание сердца (класс III или IV по NYHA), заболевание печени или другое заболевание, которое координатор исследования считает неоправданно высоким риском для исследуемого лечения.
- Известная аллергия на моллюсков (может содержать гемоцианин лимфы улитки (KLH)).
- Беременные или кормящие женщины.
- Неадекватный доступ к вене для проведения лейкафереза.
- Одновременное участие в другом клиническом интервенционном исследовании (кроме участия в исследовании биобанка).
- Органический мозговой синдром или другая серьезная психиатрическая аномалия, которая ставит под угрозу способность давать информированное согласие и исключает участие в полном протоколе и последующем наблюдении.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Другой
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Последовательное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Комбинированная терапия МезоФер и митазалимаб
МезоФер. 25 млн ДК, нагруженных лизатом, вводили в виде 3-х раз в две недели и 2-х дополнительных прививок (через 3 и 6 месяцев после третьей вакцинации). 1/3 внутрикожно в предплечье и 2/3 внутривенно. митазалимаб, 75 мкг/кг-150 мкг/кг-300 мкг/кг-600 мкг/кг или 1200 мкг/кг внутривенно в виде 3 раз в две недели и 2 дополнительных инфузий (через 3 и 6 мес после третьей вакцинации). |
аутологичные дендритные клетки, происходящие из моноцитов, нагруженные PheraLys (лизат опухолевых клеток)
агонистическое человеческое моноклональное (IgG1) антитело, нацеленное на CD40
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Частота токсичности, ограничивающей дозу (DLT), согласно оценке CTCAE v5.0
Временное ограничение: От первой дозы (0-я неделя фазы лечения) до конца периода наблюдения DLT (6-я неделя фазы лечения)
|
Будет определено количество пациентов с ДЛТ.
Токсичность будет оцениваться в соответствии с критериями CTC версии 5.0 (опубликовано 27 ноября 2017 г.).
Токсичность, возникающая в течение 6 недель после первой вакцинации (т. е. период наблюдения за DLT), будет рассматриваться как DLT, когда считается, что она может, вероятно или окончательно связана с комбинированной терапией MesoPher и/или митазалимабом.
Все пациенты, которые не могут пройти первые 3 дозы, как планировалось, из-за непосредственно связанной с этим токсичности, будут обсуждаться в Руководящем комитете исследования, и они определят, классифицируется ли пациент как имеющий ТЛТ.
|
От первой дозы (0-я неделя фазы лечения) до конца периода наблюдения DLT (6-я неделя фазы лечения)
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Определите наличие вакцино-индуцированных иммунных ответов, опосредованных дендритными клетками, с помощью ELISA и проточной цитометрии.
Временное ограничение: От исходного уровня до конца исследования (неделя 36)
|
Реакции гемоцианина лимфы замочной скважины (KLH): KLH является частью DC-вакцины и используется в качестве суррогатного маркера DC-опосредованной иммунной стимуляции и стойкости этого ответа.
KLH, как известно, индуцирует специфический адаптивный иммунный ответ, легко обнаруживаемый в сыворотке крови (иммунный ответ) и РВМС вакцинированных лиц.
Образцы сыворотки будут собираться до, во время и после терапии ДК, а также через определенные промежутки времени во время последующего наблюдения.
Гуморальные ответы на KLH будут обнаружены с помощью ELISA.
Кроме того, мы также будем измерять клеточные ответы против KLH.
Дендритные клетки будут нагружены белковым лизатом KLH и совместно культивированы in vitro с PBMC, взятыми до и после исследуемой терапии.
После совместного культивирования Т-клетки окрашивают на наличие маркеров активации, цитотоксичности и дегрануляции и измеряют с помощью проточной цитометрии.
|
От исходного уровня до конца исследования (неделя 36)
|
|
Определите эффект внутриопухолевого лечения путем измерения притока Т-клеток
Временное ограничение: От исходного уровня до 6-й недели
|
Мы будем использовать иммуногистохимию для окрашивания Т-клеток, чтобы определить приток Т-клеток до и после 3 исследуемых обработок.
|
От исходного уровня до 6-й недели
|
|
Определить вызванные вакциной изменения частоты субпопуляций иммунных клеток с помощью проточной цитометрии
Временное ограничение: От исходного уровня до конца исследования (неделя 36)
|
Фенотипический анализ мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС) будет проводиться с использованием иммунных панелей спектральной проточной цитометрии Aurora, содержащих 40 различных антител, для анализа изменений в компартментах лимфоидных и миелоидных клеток.
Измеряют вызванные вакциной изменения частот иммунных клеток (субпопуляций), которые представляют разные линии и/или экспрессируют разные уровни маркеров активации, дифференцировки и ко-сигнализации.
Комбинация этих показаний позволяет создавать иммунные профили для отдельных пациентов.
|
От исходного уровня до конца исследования (неделя 36)
|
|
Определение прогностических сигнатур экспрессии генов, связанных с исходом терапии, с использованием технологии NanoString
Временное ограничение: От исходного уровня до конца исследования (неделя 36)
|
Сигнатуры экспрессии иммуноонкологических генов будут определяться на РВМС, полученных до и после комбинированного лечения, и на РНК, выделенной из положительных кожных реакций ГЗТ, встроенных в ОКТ.
Это дает нам всестороннее профилирование иммунного ответа, включая механистическую активность пути, индуцированную комбинированной терапией DC/αCD40.
|
От исходного уровня до конца исследования (неделя 36)
|
|
Частота радиологического ответа согласно RECIST версии 1.1 и iRECIST
Временное ограничение: От исходного уровня до конца исследования (неделя 36)
|
Пациенты проходят регулярные рентгенологические обследования до тех пор, пока не будут зарегистрированы признаки прогрессирования, как это определено критериями RECIST 1.1.
После каждой радиографической оценки пациентам будет присвоен ответ RECIST: полный ответ (CR), частичный ответ (PR), стабильное заболевание (SD) или прогрессирующее заболевание (PD) в зависимости от состояния их заболевания по сравнению с исходным уровнем и предыдущими оценками.
Если пациент прошел рентгенологическое обследование, которое не может быть оценено, то пациенту будет назначен ответ на визит не поддающийся оценке (NE) (если нет признаков прогрессирования, и в этом случае ответ будет назначен как PD).
|
От исходного уровня до конца исследования (неделя 36)
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Ferry Eskens, MD, PhD, Erasmus Medical Center
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- NL76592.000.21
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .