MesoPher/Mitazalimab 联合治疗转移性胰腺疾病（REACtiVe-2 试验） (REACtiVe-2)
载有同种异体肿瘤裂解物 (MesoPher) 的树突状细胞与 CD40 激动剂 (Mitazalimab) 联合治疗转移性胰腺疾病
研究概览
详细说明
理由：预计到 2020 年，胰腺癌将成为癌症相关死亡的第二大原因。 胰腺癌被称为免疫性冷肿瘤。 据认为，已建立的胰腺癌的特征性促结缔组织增生性基质作为物理屏障和免疫抑制屏障，导致 T 细胞被排除。 使用CD40激动剂（如mitazalimab，也称为JNJ-64457107和ADC-1013）可能通过T细胞依赖性和T细胞非依赖性机制将胰腺癌转化为免疫热肿瘤。 靶向促纤维增生基质，从而使肿瘤对 T 细胞浸润更具渗透性，被视为辅助机制之一。 此外，胰腺癌的免疫冷淡表明肿瘤反应性 T 细胞反应不存在或充其量是微弱的。 树突状细胞疗法引入了肿瘤特异性 T 细胞，并与 CD40 激动剂联合使用，可能会产生协同抗肿瘤反应，这可能对胰腺癌患者有益。
目的：研究 MesoPher/mitazalimab 联合治疗经标准护理 (SOC) 治疗（改良）FOLFIRINOX 后的转移性胰腺癌的安全性和耐受性以及诱导的免疫反应。
研究设计：使用改良毒性概率区间 (mTPI) 设计的开放标签、单中心、I 期剂量探索研究。
研究人群：使用（改良的）FOLFIRINOX 进行 SOC 治疗后患有转移性胰腺癌的成人。
干预：进行白细胞去除术，之后使用单核细胞分化为树突状细胞。 用同种异体肿瘤裂解物 (MesoPher) 脉冲的自体树突细胞将每 2 周皮内和静脉内给药 3 次。 3 个月和 6 个月后加强疫苗接种。 在施用 MesoPher 后的同一天，将静脉内施用 CD40 激动剂（mitazalimab）。
研究参数/终点：主要研究终点是 MesoPher/mitazalimab 联合疗法的剂量限制性毒性。 次要终点是根据 RECIST 和 iRECIST 对治疗诱导的免疫反应和放射学反应率。
与参与、获益和群体相关性相关的负担和风险的性质和程度：患者必须接受额外的门诊就诊以进行本研究以及专门针对该试验的额外侵入性操作，例如 静脉导管放置和肿瘤转移活检。 尽管这些是侵入性手术，但相关风险有限。 每次就诊时都需要静脉通路，即用于白细胞去除术、抽取血样和给予研究药物。 白细胞去除术是一种标准程序，将根据我们的机构指南进行。 白细胞分离术表明短暂性血小板减少症和白细胞减少症的风险有限。 先前的临床研究表明，注射肿瘤裂解物脉冲的树突状细胞 (MesoPher) 具有良好的耐受性，没有严重的全身毒性，除了低度流感样症状（REACtiVE 试验，NL67169.000.18； 牛仔/MM04：NCT03610360； MM03 NL44330.000.14 / NCT02395679）。
此外，高达 1200 µg/kg 的 mitazalimab 静脉注射耐受性良好，副作用可控。 目前没有研究这种联合疗法的试验。 联合使用两种免疫调节药物会增加毒性风险。 这项 I 期研究的目的是研究 MesoPher/mitazalimab 联合治疗转移性胰腺癌患者的安全性和耐受性。 患者在接受研究药物治疗后可能具有潜在的有益抗肿瘤反应。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Zuid-Holland
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Rotterdam、Zuid-Holland、荷兰、3000 CA
- Erasmus MC
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 转移性胰腺癌定义为存在放射学上可疑的转移性病灶。
- 在停止 FOLFIRINOX 化疗后 ≤ 4 周内纳入。
- 转移性疾病的化疗不超过 1 线。 如果在筛选前 1 年内给予局部晚期疾病的既往 FOLFIRINOX 将被视为一线治疗。 如果在筛选前超过一年，任何以治疗为目的的 FOLFIRINOX 都不会被视为一线治疗。
- 用于组织学组织收集的可及转移病灶。
- 患者必须至少年满 18 岁，并且必须能够提供书面知情同意书。
- 世卫组织绩效状况 0-1。
- 患者必须具有正常的器官功能和足够的骨髓储备：中性粒细胞绝对计数 > 1.0 x 109/l，血小板计数 > 100 x 109/l，Hb > 6.0 mmol/l（在筛选期间确定）。 筛选前 2 周内不允许输血。
- 实验室测试：ASAT/ALAT
育龄妇女必须在筛选时血清妊娠试验阴性，在第 1 天第一次研究药物给药前尿液妊娠试验阴性，并且必须愿意使用有效的避孕方法（宫内节育器、激素避孕药、避孕药） 、植入物、透皮贴剂、激素阴道装置、缓释输液）或真正戒除（当这符合首选和通常的生活方式时）*在研究期间和最后一次研究药物给药后至少 12 个月。
*真正的禁欲是可以接受的，前提是这符合受试者的首选和通常的生活方式。 定期禁欲（如日历、排卵、症状热、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。
- 男性必须愿意使用有效的避孕方法（例如 避孕套、输精管结扎术）在研究期间和最后一次研究药物给药后至少 12 个月。
- 能够按照本协议的要求返回医院进行充分的随访。
- 根据 ICH-GCP 的书面知情同意书。
排除标准：
- 对可能遵守方案的医学或心理障碍。
- 腹水。
- 当前或以前使用过 CD40 抗体和/或抗肿瘤疫苗接种。
- 当前使用类固醇（或其他免疫抑制剂）。 患者必须已经停药 6 周，并且必须在研究期间停止任何此类治疗。 化疗期间预防性使用地塞米松不包括在这 6 周的间隔内。
- 既往恶性肿瘤，但经过充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌或原位膀胱癌或患者接受过治愈性治疗且两年无病的其他癌症除外。
- 严重的伴随疾病，或活动性感染。
- 自身免疫性疾病、器官同种异体移植或活动性急性或慢性感染史，包括但不限于 HIV 和病毒性肝炎。
- 严重的并发慢性或急性疾病，例如肺病（哮喘或 COPD）、心脏病（NYHA III 级或 IV 级）、肝病或研究协调员认为对研究性治疗构成不必要的高风险的其他疾病。
- 已知对贝类过敏（可能含有匙孔血蓝蛋白 (KLH)）。
- 孕妇或哺乳期妇女。
- 执行白细胞分离术的静脉通路不足。
- 同时参与另一项临床干预试验（参与生物样本库研究除外）。
- 器质性脑综合症或其他显着的精神异常会损害知情同意的能力，并妨碍参与完整的协议和后续行动。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：其他
- 分配：不适用
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：MesoPher 和 mitazalimab 联合治疗
中胚层。 以 3 次双周接种和 2 次额外接种（第三次接种后 3 个月和 6 个月）的形式施用 2500 万个裂解物加载的 DC。 1/3 在前臂皮内注射，2/3 通过静脉注射。 mitazalimab，75µg/kg-150µg/kg-300µg/kg-600µg/kg 或 1200µg/kg，通过静脉途径，每两周输注 3 次，另外输注 2 次（第三次疫苗接种后 3 个月和 6 个月）。 |
载有 PheraLys（肿瘤细胞裂解物）的自体单核细胞来源的树突状细胞
靶向 CD40 的激动性人单克隆 (IgG1) 抗体
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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CTCAE v5.0 评估的剂量限制性毒性 (DLT) 发生率
大体时间：从第一次给药（治疗阶段的第 0 周）到 DLT 观察期结束（治疗阶段的第 6 周）
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将确定经历 DLT 的患者数量。
毒性将根据 CTC 标准 5.0 版（2017 年 11 月 27 日发布）进行评分。
在第一次接种疫苗后 6 周内发生的毒性（即 DLT 观察期），当被认为可能、可能或明确与 MesoPher 和/或米扎利单抗联合治疗相关时，将被视为 DLT。
由于直接相关的毒性而无法按计划完成前 3 剂的所有患者将在研究指导委员会中进行讨论，他们将确定患者是否被归类为 DLT。
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从第一次给药（治疗阶段的第 0 周）到 DLT 观察期结束（治疗阶段的第 6 周）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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使用 ELISA 和流式细胞术确定疫苗诱导的树突状细胞介导的免疫反应的存在。
大体时间：从基线到研究结束（第 36 周）
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匙孔血蓝蛋白 (KLH) 反应：KLH 是 DC 疫苗的一部分，用作 DC 介导的免疫刺激和该反应持续性的替代标记。
已知 KLH 会诱导一种特定的适应性免疫反应，这种反应很容易在接种疫苗的个体的血清（抗体反应）和 PBMC 中检测到。
血清样本将在 DC 治疗之前、期间和之后以及随访期间的选定时间间隔收集。
将使用 ELISA 检测对 KLH 的体液反应。
此外，我们还将测量针对 KLH 的细胞反应。
树突细胞将装载 KLH 蛋白裂解物，并与研究治疗前后采集的 PBMC 在体外共培养。
共培养后，将对 T 细胞进行活化、细胞毒性和脱颗粒标记物染色，并通过流式细胞术进行测量。
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从基线到研究结束（第 36 周）
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通过测量 T 细胞流入确定瘤内治疗效果
大体时间：从基线到第 6 周
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我们将使用免疫组织化学对 T 细胞进行染色，以确定 3 次研究治疗前后的 T 细胞流入。
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从基线到第 6 周
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使用流式细胞术确定疫苗引起的免疫细胞亚群频率变化
大体时间：从基线到研究结束（第 36 周）
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将使用包含 40 种不同抗体的 Aurora 光谱流式细胞术免疫面板对外周血单核细胞 (PBMC) 进行表型分析，以分析淋巴细胞和骨髓细胞区室的变化。
疫苗诱导的代表不同谱系和/或表达不同水平的激活、分化和协同信号标记的免疫细胞（亚群）频率的变化被测量。
这些读数的组合允许为个体患者生成免疫概况。
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从基线到研究结束（第 36 周）
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使用 NanoString 技术确定与治疗结果相关的预测基因表达特征
大体时间：从基线到研究结束（第 36 周）
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免疫肿瘤学基因表达特征将在联合治疗前后获得的 PBMC 和从 OCT 嵌入的阳性 DTH 皮肤反应中分离的 RNA 上确定。
这为我们提供了免疫反应的综合分析，包括 DC/αCD40 联合治疗诱导的机制通路活动。
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从基线到研究结束（第 36 周）
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RECIST 1.1 版和 iRECIST 定义的放射学反应率
大体时间：从基线到研究结束（第 36 周）
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患者接受定期放射学评估，直到记录到 RECIST 1.1 标准定义的进展证据。
每次影像学评估后，根据与基线和先前评估相比的疾病状态，患者将被分配完全缓解 (CR)、部分缓解 (PR)、疾病稳定 (SD) 或进展性疾病 (PD) 的 RECIST 反应。
如果患者进行了无法评估的放射学评估，则将为该患者分配不可评估 (NE) 的访问响应（除非有进展的证据，在这种情况下，响应将被指定为 PD）。
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从基线到研究结束（第 36 周）
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Ferry Eskens, MD, PhD、Erasmus Medical Center
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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