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Terapia di combinazione MesoPher/Mitazalimab nella malattia pancreatica metastatica (studio REACtiVe-2) (REACtiVe-2)

11 ottobre 2023 aggiornato da: Joachim Aerts, MD PhD

Cellule dendritiche caricate con lisato tumorale allogenico (MesoPher) in combinazione con un agonista CD40 (Mitazalimab) nella malattia pancreatica metastatica

Si prevede che il cancro al pancreas sarà la seconda causa principale di morte correlata al cancro nel 2020. Il cancro al pancreas è noto come un tumore freddo immunologico. Si pensa che il caratteristico stroma desmoplastico degli adenocarcinomi pancreatici consolidati agisca come una barriera fisica oltre che immunosoppressiva che porta all'esclusione delle cellule T. L'uso di agonisti del CD40 (come mitazalimab, noto anche come JNJ-64457107 e ADC-1013) può convertire gli adenocarcinomi pancreatici in tumori caldi immunologici mediante meccanismi dipendenti dalle cellule T e indipendenti dalle cellule T. Mirare allo stroma desmoplastico, rendendo così il tumore più permeabile all'infiltrazione di cellule T, è visto come uno dei meccanismi di assistenza. Inoltre, la freddezza immunologica dei tumori pancreatici deduce che le risposte delle cellule T reattive al tumore sono assenti o al massimo deboli. La terapia con cellule dendritiche introduce cellule T tumore-specifiche e, in combinazione con un agonista CD40, può portare a risposte antitumorali sinergiche che potrebbero essere utili per i pazienti affetti da cancro al pancreas.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Motivazione: si prevede che il cancro al pancreas sarà la seconda causa principale di morte correlata al cancro nel 2020. Il cancro al pancreas è noto come un tumore freddo immunologico. Si pensa che il caratteristico stroma desmoplastico degli adenocarcinomi pancreatici consolidati agisca come una barriera fisica oltre che immunosoppressiva che porta all'esclusione delle cellule T. L'uso di agonisti del CD40 (come mitazalimab, noto anche come JNJ-64457107 e ADC-1013) può convertire gli adenocarcinomi pancreatici in tumori caldi immunologici mediante meccanismi dipendenti dalle cellule T e indipendenti dalle cellule T. Mirare allo stroma desmoplastico, rendendo così il tumore più permeabile all'infiltrazione di cellule T, è visto come uno dei meccanismi di assistenza. Inoltre, la freddezza immunologica dei tumori pancreatici deduce che le risposte delle cellule T reattive al tumore sono assenti o al massimo deboli. La terapia con cellule dendritiche introduce cellule T tumore-specifiche e, in combinazione con un agonista CD40, può portare a risposte antitumorali sinergiche che potrebbero essere utili per i pazienti affetti da cancro al pancreas.

Obiettivo: studiare la sicurezza e la tollerabilità, nonché la risposta immunitaria indotta dalla terapia di combinazione MesoPher/mitazalimab nel carcinoma pancreatico metastatico dopo trattamento standard di cura (SOC) con FOLFIRINOX (modificato).

Disegno dello studio: studio in aperto, monocentrico, di fase I per la determinazione della dose utilizzando un disegno dell'intervallo di probabilità di tossicità modificato (mTPI).

Popolazione in studio: adulti con carcinoma pancreatico metastatico dopo trattamento SOC con FOLFIRINOX (modificato).

Intervento: viene eseguita la leucaferesi dopo la quale i monociti vengono utilizzati per la differenziazione in cellule dendritiche. Cellule dendritiche autologhe pulsate con un lisato tumorale allogenico (MesoPher) saranno somministrate per via intradermica ed endovenosa 3 volte ogni 2 settimane. Le vaccinazioni di richiamo vengono somministrate dopo 3 e 6 mesi. Lo stesso giorno dopo la somministrazione di MesoPher verrà somministrato per via endovenosa un agonista CD40 (mitazalimab).

Parametri/endpoint dello studio: l'endpoint principale dello studio sono le tossicità dose-limitanti della terapia di associazione MesoPher/mitazalimab. Gli endpoint secondari sono le risposte immunitarie indotte dalla terapia e il tasso di risposta radiografica secondo RECIST e iRECIST.

Natura ed entità dell'onere e dei rischi associati alla partecipazione, al beneficio e alla parentela di gruppo: i pazienti devono sottoporsi a ulteriori visite ambulatoriali per questo studio e ulteriori procedure invasive specifiche per questo studio, ad es. posizionamento del catetere endovenoso e biopsie di metastasi tumorali. Sebbene si tratti di procedure invasive, i rischi associati sono limitati. L'accesso endovenoso è necessario durante ogni visita, ad es. per la leucaferesi, per il prelievo di campioni di sangue e per la somministrazione del farmaco in studio. La leucaferesi è una procedura standard e verrà eseguita secondo le nostre linee guida istituzionali. La leucaferesi dimostra un rischio limitato di trombocitopenia transitoria e leucopenia. Precedenti studi clinici hanno dimostrato che l'iniezione con cellule dendritiche pulsate da lisato tumorale (MesoPher) era ben tollerata senza una grave tossicità sistemica, ad eccezione dei sintomi simil-influenzali di basso grado (REACtiVE Trial, NL67169.000.18; DENIM/MM04: NCT03610360; MM03NL44330.000.14 / NCT02395679).

Inoltre, l'iniezione endovenosa di mitazalimab fino a 1200 µg/kg è stata ben tollerata con effetti collaterali gestibili. Al momento non ci sono studi che esaminino questa terapia di combinazione. La combinazione di due farmaci immunomodulatori aumenta il rischio di tossicità. L'obiettivo di questo studio di fase I è indagare la sicurezza e la tollerabilità della somministrazione della terapia di combinazione MesoPher/mitazalimab nei pazienti con carcinoma pancreatico metastatico. I pazienti possono avere potenziali risposte antitumorali benefiche dopo il farmaco in studio.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

22

Fase

  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Backup dei contatti dello studio

Luoghi di studio

  • Olanda
    • Zuid-Holland
      • Rotterdam, Zuid-Holland, Olanda, 3000 CA
        • Erasmus MC

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

16 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Carcinoma pancreatico metastatico definito dalla presenza di lesioni metastatiche radiologicamente sospette.
  • Inclusione ≤ 4 settimane dopo l'interruzione della chemioterapia con FOLFIRINOX.
  • Non è consentita più di 1 linea di chemioterapia per la malattia metastatica. Precedente FOLFIRINOX per malattia localmente avanzata se somministrato entro 1 anno prima dello screening verrà conteggiato come trattamento di prima linea. Qualsiasi FOLFIRINOX somministrato nell'ambito dell'intento curativo se più di un anno prima dello screening non sarà considerato terapia di prima linea.
  • Una lesione metastatica accessibile per la raccolta di tessuto istologico.
  • I pazienti devono avere almeno 18 anni e devono essere in grado di dare il consenso informato scritto.
  • Stato delle prestazioni dell'OMS 0-1.
  • I pazienti devono avere una funzione d'organo normale e un'adeguata riserva di midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili > 1,0 x 109/l, conta piastrinica > 100 x 109/l e Hb > 6,0 mmol/l (come determinato durante lo screening). Non è consentita la trasfusione nelle 2 settimane precedenti lo screening.
  • Test di laboratorio: ASAT/ALAT

  • Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e un test di gravidanza su urina negativo appena prima della prima somministrazione del farmaco in studio il giorno 1 e devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo efficace (dispositivi intrauterini, contraccettivi ormonali, pillola contraccettiva , impianti, cerotti transdermici, dispositivi ormonali vaginali, infusioni a rilascio prolungato) o vera astinenza (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale)* durante lo studio e per almeno 12 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.

    *La vera astinenza è accettabile quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (come il calendario, l'ovulazione, i metodi sintotermici, postovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

  • Gli uomini devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo efficace (ad es. preservativo, vasectomia) durante lo studio e per almeno 12 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
  • Possibilità di tornare in ospedale per un adeguato follow-up come richiesto da questo protocollo.
  • Consenso informato scritto secondo ICH-GCP.

Criteri di esclusione:

  • Impedimento medico o psicologico al probabile rispetto del protocollo.
  • Ascite addominale.
  • Uso attuale o precedente di un anticorpo CD40 e/o vaccinazioni antitumorali.
  • Uso corrente di steroidi (o altri agenti immunosoppressori). I pazienti devono aver avuto 6 settimane di interruzione e devono interrompere qualsiasi trattamento di questo tipo durante il periodo dello studio. L'uso profilattico di desametasone durante la chemioterapia è escluso da questo intervallo di 6 settimane.
  • Precedenti tumori maligni ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato, carcinoma superficiale o in situ della vescica o altro tumore per il quale il paziente è stato sottoposto a trattamento con intento curativo ed è stato libero da malattia per due anni.
  • Gravi malattie concomitanti o infezioni attive.
  • Storia di malattie autoimmuni, allotrapianti di organi o infezione attiva acuta o cronica, inclusi ma non limitati a HIV ed epatite virale.
  • - Gravi malattie croniche o acute intercorrenti come malattie polmonari (asma o BPCO), malattie cardiache (classe NYHA III o IV), malattie epatiche o altre malattie considerate dal coordinatore dello studio come un rischio elevato ingiustificato per il trattamento sperimentale.
  • Allergia nota ai crostacei (può contenere emocianina di patella buco della serratura (KLH)).
  • Donne in gravidanza o in allattamento.
  • Accesso venoso inadeguato per eseguire la leucaferesi.
  • Partecipazione concomitante a un altro studio di intervento clinico (ad eccezione della partecipazione a uno studio di biobanca).
  • Una sindrome cerebrale organica o altra significativa anomalia psichiatrica che comprometterebbe la capacità di dare il consenso informato e precluderebbe la partecipazione al protocollo completo e al follow-up.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Altro
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione sequenziale
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Terapia di combinazione MesoPher e mitazalimab

MesoPher. 25 milioni di DC caricate con lisato somministrate sotto forma di 3 vaccinazioni bisettimanali e 2 aggiuntive (3 e 6 mesi dopo la terza vaccinazione). 1/3 iniezione intradermica nell'avambraccio e 2/3 per via endovenosa.

mitazalimab, 75 µg/kg-150 µg/kg-300 µg/kg-600 µg/kg o 1200 µg/kg per via endovenosa sotto forma di 3 infusioni bisettimanali e 2 infusioni aggiuntive (3 e 6 mesi dopo la terza vaccinazione).
Biologico: MesoPher
cellule dendritiche derivate da monociti autologhi caricate con PheraLys (lisato di cellule tumorali)
Biologico: Mitazalimab
anticorpo monoclonale umano agonistico (IgG1) mirato al CD40

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Incidenza di tossicità limitanti la dose (DLT) valutata da CTCAE v5.0
Lasso di tempo: Dalla prima dose (settimana 0 della fase di trattamento) alla fine del periodo di osservazione della DLT (settimana 6 della fase di trattamento)
Verrà determinato il numero di pazienti che presentano un DLT. Le tossicità saranno valutate in base ai criteri CTC versione 5.0 (pubblicata il 27 novembre 2017). Le tossicità che si verificano durante 6 settimane dopo la prima vaccinazione (cioè il periodo di osservazione della DLT), saranno considerate come DLT, se considerate possibilmente, probabilmente o definitivamente correlate alla terapia di combinazione con MesoPher e/o mitazalimab. Tutti i pazienti che non possono completare le prime 3 dosi come pianificato a causa di tossicità direttamente correlata saranno discussi nel Comitato direttivo dello studio e determineranno se il paziente è classificato come affetto da DLT.
Dalla prima dose (settimana 0 della fase di trattamento) alla fine del periodo di osservazione della DLT (settimana 6 della fase di trattamento)

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Determinare la presenza di risposte immunitarie mediate da cellule dendritiche indotte dal vaccino mediante ELISA e citometria a flusso.
Lasso di tempo: Dal basale alla fine dello studio (settimana 36)
Risposte di Keyhole Limpet Hemocyanin (KLH): KLH fa parte del vaccino DC ed è usato come marker surrogato per la stimolazione immunitaria mediata da DC e la persistenza di questa risposta. KLH è noto per indurre una specifica risposta immunitaria adattativa facilmente rilevabile nei sieri (risposta anticorpale) e PBMC di individui vaccinati. I campioni di siero verranno raccolti prima, durante e dopo la terapia con DC, nonché a intervalli selezionati durante il follow-up. Le risposte umorali a KLH saranno rilevate mediante ELISA. Inoltre, misureremo anche le risposte cellulari contro KLH. Le cellule dendritiche saranno caricate con lisato proteico KLH e co-coltivate in vitro con PBMC prelevate prima e dopo la terapia in studio. Dopo la co-coltura, le cellule T saranno colorate per marcatori di attivazione, citotossici e degranulazione e misurate mediante citometria a flusso.
Dal basale alla fine dello studio (settimana 36)
Determinare l'effetto del trattamento intratumorale misurando l'afflusso di cellule T
Lasso di tempo: Dal basale alla settimana 6
Useremo l'immunoistochimica per colorare le cellule T al fine di determinare l'afflusso di cellule T prima e dopo 3 trattamenti di studio.
Dal basale alla settimana 6
Determinare i cambiamenti indotti dal vaccino nella frequenza dei sottogruppi di cellule immunitarie utilizzando la citometria a flusso
Lasso di tempo: Dal basale alla fine dello studio (settimana 36)
L'analisi fenotipica delle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) sarà condotta con pannelli immunitari di citometria a flusso spettrale Aurora comprendenti 40 diversi anticorpi per analizzare i cambiamenti nei compartimenti delle cellule linfoidi e mieloidi. Vengono misurati i cambiamenti indotti dal vaccino nelle frequenze delle cellule immunitarie (sottoinsiemi) che rappresentano lignaggi distinti e/o esprimono diversi livelli di marcatori di attivazione, differenziazione e co-segnalazione. La combinazione di queste letture consente la generazione di profili immunitari per i singoli pazienti.
Dal basale alla fine dello studio (settimana 36)
Determinazione delle firme di espressione genica predittive relative all'esito della terapia utilizzando la tecnologia NanoString
Lasso di tempo: Dal basale alla fine dello studio (settimana 36)
Le firme di espressione genica immuno-oncologica saranno determinate sui PBMC ottenuti prima e dopo il trattamento di combinazione e sull'RNA isolato da reazioni cutanee positive DTH incorporate in OCT. Questo ci fornisce un profilo completo della risposta immunitaria, inclusa l'attività del percorso meccanicistico indotta dalla terapia combinata DC/αCD40.
Dal basale alla fine dello studio (settimana 36)
Tasso di risposta radiologica come definito da RECIST versione 1.1 e iRECIST
Lasso di tempo: Dal basale alla fine dello studio (settimana 36)
I pazienti vengono sottoposti a regolari valutazioni radiologiche fino a prove documentate di progressione come definito dai criteri RECIST 1.1. Dopo ogni valutazione radiografica, ai pazienti verrà assegnata una risposta RECIST di risposta completa (CR), risposta parziale (PR), malattia stabile (SD) o malattia progressiva (PD) a seconda dello stato della loro malattia rispetto al basale e alle valutazioni precedenti. Se un paziente ha avuto una valutazione radiologica, che non può essere valutata, al paziente verrà assegnata una risposta alla visita non valutabile (NE) (a meno che non vi sia evidenza di progressione, nel qual caso la risposta sarà assegnata come PD).
Dal basale alla fine dello studio (settimana 36)

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Joachim Aerts, MD PhD

Investigatori

  • Investigatore principale: Ferry Eskens, MD, PhD, Erasmus Medical Center

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

30 agosto 2021

Completamento primario (Effettivo)

23 maggio 2023

Completamento dello studio (Effettivo)

23 maggio 2023

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

8 agosto 2022

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

6 dicembre 2022

Primo Inserito (Effettivo)

14 dicembre 2022

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

12 ottobre 2023

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

11 ottobre 2023

Ultimo verificato

1 ottobre 2023

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • NL76592.000.21

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

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INDECISO

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Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

Prove cliniche su Cancro pancreatico metastatico

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