Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

MesoPher/Mitazalimab-kombinationsterapi ved metastatisk bugspytkirtelsygdom (REACTiVe-2-forsøg) (REACtiVe-2)

11. oktober 2023 opdateret af: Joachim Aerts, MD PhD

Dendritiske celler fyldt med allogent tumorlysat (MesoPher) i kombination med en CD40-agonist (Mitazalimab) ved metastatisk bugspytkirtelsygdom

Kræft i bugspytkirtlen forventes at være den næststørste årsag til kræftrelaterede dødsfald i 2020. Kræft i bugspytkirtlen er kendt som en immunologisk forkølelsessvulst. Det menes, at det karakteristiske desmoplastiske stroma af etablerede pancreas-adenocarcinomer virker som en fysisk såvel som en immunsuppressiv barriere, der fører til udelukkelse af T-celler. Brugen af ​​CD40-agonister (såsom mitazalimab, også kendt som JNJ-64457107 og ADC-1013) kan omdanne bugspytkirtel-adenokarcinomer til immunologiske varme tumorer ved hjælp af T-celle-afhængige og T-celle-uafhængige mekanismer. Målretning af det desmoplastiske stroma, hvorved tumoren bliver mere permeabel for T-celleinfiltration, ses som en af ​​de assisterende mekanismer. Ydermere udleder den immunologiske kulde af bugspytkirtelkræft, at tumor-reaktive T-celle-responser er fraværende eller svage i bedste fald. Dendritisk celleterapi introducerer tumorspecifikke T-celler og kan i kombination med en CD40-agonist føre til synergistiske antitumorresponser, som kan være gavnlige for patienter med pancreascancer.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Begrundelse: Kræft i bugspytkirtlen forventes at være den næststørste årsag til kræftrelateret død i 2020. Kræft i bugspytkirtlen er kendt som en immunologisk forkølelsessvulst. Det menes, at det karakteristiske desmoplastiske stroma af etablerede pancreas-adenocarcinomer virker som en fysisk såvel som en immunsuppressiv barriere, der fører til udelukkelse af T-celler. Brugen af ​​CD40-agonister (såsom mitazalimab, også kendt som JNJ-64457107 og ADC-1013) kan omdanne bugspytkirtel-adenokarcinomer til immunologiske varme tumorer ved hjælp af T-celle-afhængige og T-celle-uafhængige mekanismer. Målretning af det desmoplastiske stroma, hvorved tumoren bliver mere permeabel for T-celleinfiltration, ses som en af ​​de assisterende mekanismer. Ydermere udleder den immunologiske kulde af bugspytkirtelkræft, at tumor-reaktive T-celle-responser er fraværende eller svage i bedste fald. Dendritisk celleterapi introducerer tumorspecifikke T-celler og kan i kombination med en CD40-agonist føre til synergistiske antitumorresponser, som kan være gavnlige for patienter med pancreascancer.

Formål: At undersøge sikkerhed og tolerabilitet samt det inducerede immunrespons ved MesoPher/mitazalimab kombinationsbehandling ved metastaseret pancreascancer efter standard-of-care (SOC) behandling med (modificeret) FOLFIRINOX.

Undersøgelsesdesign: Open-label, single-center, fase I dosisfindende undersøgelse ved brug af et modificeret toksicitetssandsynlighedsinterval (mTPI) design.

Studiepopulation: Voksne med metastatisk bugspytkirtelcancer efter SOC-behandling med (modificeret) FOLFIRINOX.

Intervention: Leukaferese udføres, hvorefter monocytter anvendes til differentiering til dendritiske celler. Autologe dendritiske celler pulseret med et allogent tumorlysat (MesoPher) vil blive administreret intradermalt og intravenøst ​​3 gange hver 2. uge. Boostervaccinationer gives efter 3 og 6 måneder. Samme dag efter administration af MesoPher vil en CD40-agonist (mitazalimab) blive administreret intravenøst.

Undersøgelsesparametre/endepunkter: Hovedundersøgelsens endepunkt er de dosisbegrænsende toksiciteter af MesoPher/mitazalimab kombinationsbehandling. De sekundære endepunkter er de inducerede immunresponser på terapi og den radiografiske responsrate ifølge RECIST og iRECIST.

Arten og omfanget af byrden og risici forbundet med deltagelse, fordele og gruppeforhold: Patienter skal gennemgå yderligere ambulatoriebesøg til denne undersøgelse og yderligere invasive procedurer specifikt til dette forsøg, f.eks. intravenøs kateterplacering og tumormetastasebiopsier. Selvom disse er invasive procedurer, er de tilknyttede risici begrænsede. Intravenøs adgang er nødvendig under hvert besøg, dvs. til leukaferese, til udtagning af blodprøver og til administration af undersøgelsesmedicin. Leukaferese er en standardprocedure og vil blive udført i henhold til vores institutionelle retningslinjer. Leukaferese viser en begrænset risiko for forbigående trombocytopeni og leukopeni. Tidligere kliniske undersøgelser har vist, at injektion med tumorlysat-pulserede dendritiske celler (MesoPher) var veltolereret uden større systemisk toksicitet, med undtagelse af lavgradige influenzalignende symptomer (REACTiVE Trial, NL67169.000.18; DENIM/MM04: NCT03610360; MM03 NL44330.000.14 / NCT02395679).

Desuden blev intravenøs injektion af mitazalimab op til 1200 µg/kg godt tolereret med håndterbare bivirkninger. Der er i øjeblikket ingen forsøg, der undersøger denne kombinationsterapi. Kombination af to immunmodulerende lægemidler øger risikoen for toksicitet. Formålet med dette fase I-studie er at undersøge sikkerhed og tolerabilitet ved administration af MesoPher/mitazalimab kombinationsbehandling til patienter med metastaserende bugspytkirtelkræft. Patienter kan have potentielle gavnlige antitumorresponser efter undersøgelsesmedicin.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

22

Fase

  • Fase 1

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Holland
    • Zuid-Holland
      • Rotterdam, Zuid-Holland, Holland, 3000 CA
        • Erasmus MC

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

14 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Metastatisk bugspytkirtelcancer som defineret ved tilstedeværelsen af ​​radiologisk mistænkelige metastatiske læsioner.
  • Inklusion ≤ 4 uger efter seponering af FOLFIRINOX kemoterapi.
  • Ikke mere end 1 linje kemoterapi for metastatisk sygdom er tilladt. Tidligere FOLFIRINOX til lokalt fremskreden sygdom, hvis givet inden for 1 år før screening, tæller som førstelinjebehandling. Enhver FOLFIRINOX givet i kurativ hensigt, hvis mere end et år før screening, vil ikke blive betragtet som førstelinjebehandling.
  • En tilgængelig metastatisk læsion til histologisk vævsopsamling.
  • Patienter skal være mindst 18 år og skal kunne give skriftligt informeret samtykke.
  • WHO præstationsstatus 0-1.
  • Patienterne skal have normal organfunktion og tilstrækkelig knoglemarvsreserve: absolut neutrofiltal > 1,0 x 109/l, blodpladetal > 100 x 109/l og Hb > 6,0 mmol/l (som bestemt under screening). Transfusion i de 2 uger forud for screening er ikke tilladt.
  • Laboratorietest: ASAT/ALAT

  • Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og en negativ uringraviditetstest lige før den første indgift af studiemedicin på dag 1 og skal være villige til at bruge en effektiv præventionsmetode (intrauterine anordninger, hormonelle præventionsmidler, p-piller , implantater, transdermale plastre, hormonelle vaginale anordninger, infusioner med forlænget frigivelse) eller ægte abstinens (når dette er i overensstemmelse med den foretrukne og sædvanlige livsstil)* under undersøgelsen og i mindst 12 måneder efter den sidste lægemiddelindgivelse i undersøgelsen.

    * Ægte afholdenhed er acceptabel, når dette er i overensstemmelse med den foretrukne og sædvanlige livsstil for emnet. Periodisk abstinens (såsom kalender, ægløsning, symptomtermiske, postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

  • Mænd skal være villige til at bruge en effektiv præventionsmetode (f. kondom, vasektomi) under undersøgelsen og i mindst 12 måneder efter den sidste undersøgelseslægemiddeladministration.
  • Evne til at vende tilbage til hospitalet for tilstrækkelig opfølgning som krævet af denne protokol.
  • Skriftligt informeret samtykke i henhold til ICH-GCP.

Ekskluderingskriterier:

  • Medicinsk eller psykologisk hindring for sandsynlig overholdelse af protokollen.
  • Abdominal ascites.
  • Nuværende eller tidligere brug af et CD40-antistof og/eller antitumorvaccinationer.
  • Nuværende brug af steroider (eller andre immunsuppressive midler). Patienterne skal have haft 6 ugers seponering og skal stoppe enhver sådan behandling i løbet af undersøgelsen. Profylaktisk brug af dexamethason under kemoterapi er udelukket fra dette 6 ugers interval.
  • Tidligere malignitet bortset fra tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft, overfladisk eller in-situ kræft i blæren eller anden cancer, for hvilken patienten har gennemgået kurativ intentionsbehandling og har været sygdomsfri i to år.
  • Alvorlig samtidig sygdom eller aktive infektioner.
  • Anamnese med autoimmun sygdom, organallotransplantater eller aktiv akut eller kronisk infektion, inklusive men ikke begrænset til HIV og viral hepatitis.
  • Alvorlig interkurrent kronisk eller akut sygdom såsom lungesygdom (astma eller KOL), hjertesygdom (NYHA klasse III eller IV), leversygdom eller anden sygdom, som af studiekoordinatoren anses for at udgøre en uberettiget høj risiko for forsøgsbehandlingen.
  • Kendt allergi over for skaldyr (kan indeholde keyhole limpet hæmocyanin (KLH)).
  • Gravide eller ammende kvinder.
  • Utilstrækkelig veneadgang til at udføre leukaferese.
  • Samtidig deltagelse i et andet klinisk interventionsforsøg (undtagen deltagelse i et biobankstudie).
  • Et organisk hjernesyndrom eller anden væsentlig psykiatrisk abnormitet, som ville kompromittere evnen til at give informeret samtykke og udelukke deltagelse i den fulde protokol og opfølgning.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Andet
  • Tildeling: N/A
  • Interventionel model: Sekventiel tildeling
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: MesoPher og mitazalimab kombinationsbehandling

MesoPher. 25 millioner lysatladede DC'er administreret i form af 3 hver anden uge og 2 yderligere vaccinationer (3 og 6 måneder efter den tredje vaccination). 1/3 intradermal injektion i underarmen og 2/3 ad intravenøs vej.

mitazalimab, 75 µg/kg-150 µg/kg-300 µg/kg-600 µg/kg eller 1200 µg/kg intravenøst ​​i form af 3 infusioner hver anden uge og 2 yderligere infusioner (3 og 6 måneder efter den tredje vaccination).
Biologisk: MesoPher
autologe monocyt-afledte dendritiske celler fyldt med PheraLys (tumorcellelysat)
Biologisk: Mitazalimab
agonistisk humant monoklonalt (IgG1) antistof rettet mod CD40

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Forekomst af dosisbegrænsende toksiciteter (DLT'er) vurderet af CTCAE v5.0
Tidsramme: Fra første dosis (uge 0 i behandlingsfasen) til slutningen af ​​DLT-observationsperioden (uge 6 i behandlingsfasen)
Antallet af patienter, der oplever en DLT, vil blive bestemt. Toksiciteter vil blive bedømt i henhold til CTC-kriterierne version 5.0 (Offentliggjort 27. november 2017). De toksiciteter, der forekommer i løbet af 6 uger efter den første vaccination (dvs. DLT-observationsperioden), vil blive betragtet som DLT, når det anses for muligt, sandsynligvis eller definitivt relateret til MesoPher og/eller mitazalimab kombinationsbehandling. Alle patienter, der ikke kan gennemføre de første 3 doser som planlagt på grund af direkte relateret toksicitet, vil blive drøftet i Studiestyregruppen, og de vil afgøre, om patienten er klassificeret som havende en DLT.
Fra første dosis (uge 0 i behandlingsfasen) til slutningen af ​​DLT-observationsperioden (uge 6 i behandlingsfasen)

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Bestem tilstedeværelsen af ​​vaccine-inducerede dendritiske cellemedierede immunresponser ved hjælp af ELISA og flowcytometri.
Tidsramme: Fra baseline til studiets afslutning (uge 36)
Keyhole Limpet Hemocyanin (KLH)-responser: KLH er en del af DC-vaccinen og bruges som en surrogatmarkør for DC-medieret immunstimulering og persistens af denne respons. KLH er kendt for at inducere et specifikt adaptivt immunrespons, der let kan påvises i sera (antistofrespons) og PBMC fra vaccinerede individer. Serumprøver vil blive indsamlet før, under og efter DC-behandling samt med udvalgte intervaller under opfølgning. Humorale reaktioner på KLH vil blive påvist ved hjælp af ELISA. Derudover vil vi også måle cellulære responser mod KLH. Dendritiske celler vil blive fyldt med KLH-proteinlysat og co-dyrket in vitro med PBMC'er taget før og efter studieterapi. Efter co-kultur vil T-celler blive farvet til aktivering, cytotoksiske og degranuleringsmarkører og målt ved flowcytometri.
Fra baseline til studiets afslutning (uge 36)
Bestem den intratumorale behandlingseffekt ved at måle T-celletilstrømning
Tidsramme: Fra baseline til uge 6
Vi vil bruge immunhistokemi til at farve T-celler for at bestemme T-celletilstrømning før og efter 3 undersøgelsesbehandlinger.
Fra baseline til uge 6
Bestem vaccine-inducerede ændringer i frekvensen af ​​undergrupper af immunceller ved hjælp af flowcytometri
Tidsramme: Fra baseline til studiets afslutning (uge 36)
Fænotypisk analyse af perifere blod mononukleære celler (PBMC'er) vil blive udført med Aurora spektral flowcytometri immunpaneler omfattende 40 forskellige antistoffer til at analysere ændringer i lymfoide og myeloid celle rum. Vaccine-inducerede ændringer i frekvenserne af immunceller (undergrupper), der repræsenterer distinkte afstamninger og/eller udtrykker forskellige niveauer af aktivering, differentiering og co-signaleringsmarkører, måles. Kombination af disse udlæsninger giver mulighed for generering af immunprofiler for individuelle patienter.
Fra baseline til studiets afslutning (uge 36)
Bestemmelse af prædiktive genekspressionssignaturer relateret til behandlingsresultat ved hjælp af NanoString-teknologi
Tidsramme: Fra baseline til studiets afslutning (uge 36)
Immunonkologiske genekspressionssignaturer vil blive bestemt på PBMC'er opnået præ- og postkombinationsbehandling og på RNA isoleret fra OCT-indlejrede positive DTH-hudreaktioner. Dette giver os en omfattende profilering af immunresponset inklusive mekanistisk pathway-aktivitet induceret af DC/αCD40 kombinationsterapi.
Fra baseline til studiets afslutning (uge 36)
Radiologisk responsrate som defineret af RECIST version 1.1 og iRECIST
Tidsramme: Fra baseline til studiets afslutning (uge 36)
Patienter gennemgår regelmæssige radiologiske evalueringer indtil dokumenteret tegn på progression som defineret af RECIST 1.1 kriterier. Efter hver radiografisk evaluering vil patienter blive tildelt et RECIST-respons med komplet respons (CR), partiel respons (PR), stabil sygdom (SD) eller progressiv sygdom (PD) afhængigt af status for deres sygdom sammenlignet med baseline og tidligere vurderinger. Hvis en patient har fået foretaget en radiologisk vurdering, som ikke kan evalueres, vil patienten blive tildelt et besøgssvar på ikke evaluerbart (NE) (medmindre der er tegn på progression, i hvilket tilfælde svaret vil blive tildelt som PD).
Fra baseline til studiets afslutning (uge 36)

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Joachim Aerts, MD PhD

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Ferry Eskens, MD, PhD, Erasmus Medical Center

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

30. august 2021

Primær færdiggørelse (Faktiske)

23. maj 2023

Studieafslutning (Faktiske)

23. maj 2023

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

8. august 2022

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

6. december 2022

Først opslået (Faktiske)

14. december 2022

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

12. oktober 2023

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

11. oktober 2023

Sidst verificeret

1. oktober 2023

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • NL76592.000.21

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

UBESLUTET

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Metastatisk bugspytkirtelkræft

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Türkiye

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner