Thérapie combinée mésoPher/mitazalimab dans la maladie pancréatique métastatique (essai REACtiVe-2) (REACtiVe-2)
Cellules dendritiques chargées de lysat tumoral allogénique (MesoPher) en association avec un agoniste CD40 (mitazalimab) dans la maladie pancréatique métastatique
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Justification : Le cancer du pancréas devrait être la deuxième cause de décès par cancer en 2020. Le cancer du pancréas est connu comme une tumeur froide immunologique. On pense que le stroma desmoplastique caractéristique des adénocarcinomes pancréatiques établis agit comme une barrière physique ainsi qu'une barrière immunosuppressive conduisant à l'exclusion des lymphocytes T. L'utilisation d'agonistes de CD40 (tels que le mitazalimab, également connu sous le nom de JNJ-64457107 et ADC-1013) peut convertir les adénocarcinomes pancréatiques en tumeurs chaudes immunologiques par des mécanismes dépendants des cellules T et indépendants des cellules T. Le ciblage du stroma desmoplastique, rendant ainsi la tumeur plus perméable à l'infiltration des lymphocytes T, est considéré comme l'un des mécanismes d'assistance. De plus, la froideur immunologique des cancers du pancréas implique que les réponses des lymphocytes T réactifs aux tumeurs sont au mieux absentes ou faibles. La thérapie cellulaire dendritique introduit des cellules T spécifiques de la tumeur et, en combinaison avec un agoniste du CD40, peut conduire à des réponses anti-tumorales synergiques qui pourraient être bénéfiques pour les patients atteints d'un cancer du pancréas.
Objectif : Étudier l'innocuité et la tolérabilité ainsi que la réponse immunitaire induite par la thérapie combinée MesoPher/mitazalimab dans le cancer du pancréas métastasé après un traitement standard de soins (SOC) avec FOLFIRINOX (modifié).
Conception de l'étude : Étude ouverte, monocentrique, de recherche de dose de phase I utilisant une conception d'intervalle de probabilité de toxicité modifiée (mTPI).
Population étudiée : Adultes atteints d'un cancer du pancréas métastatique après traitement SOC par FOLFIRINOX (modifié).
Intervention : une leucaphérèse est effectuée, après quoi les monocytes sont utilisés pour la différenciation en cellules dendritiques. Des cellules dendritiques autologues puisées avec un lysat tumoral allogénique (MesoPher) seront administrées par voie intradermique et intraveineuse 3 fois toutes les 2 semaines. Les vaccinations de rappel sont administrées après 3 et 6 mois. Le même jour après l'administration de MesoPher, un agoniste du CD40 (mitazalimab) sera administré par voie intraveineuse.
Paramètres/critères d'évaluation de l'étude : le principal critère d'évaluation de l'étude est la toxicité dose-limitante de l'association thérapeutique MesoPher/mitazalimab. Les critères secondaires sont les réponses immunitaires induites au traitement et le taux de réponse radiographique selon RECIST et iRECIST.
Nature et étendue du fardeau et des risques associés à la participation, aux avantages et à la relation au groupe : les patients doivent subir des visites supplémentaires en clinique externe pour cette étude et des procédures invasives supplémentaires spécifiquement pour cet essai, par ex. pose de cathéter intraveineux et biopsies de métastases tumorales. Bien qu'il s'agisse de procédures invasives, les risques associés sont limités. L'accès intraveineux est nécessaire lors de chaque visite, c'est-à-dire pour la leucaphérèse, pour le prélèvement d'échantillons sanguins et pour l'administration des médicaments à l'étude. La leucaphérèse est une procédure standard et sera effectuée conformément à nos directives institutionnelles. La leucaphérèse démontre un risque limité de thrombocytopénie et de leucopénie transitoires. Des études cliniques antérieures ont montré que l'injection de cellules dendritiques pulsées par le lysat tumoral (MesoPher) était bien tolérée sans toxicité systémique majeure, à l'exception des symptômes pseudo-grippaux de bas grade (REACtiVE Trial, NL67169.000.18 ; JEAN/MM04 : NCT03610360 ; MM03 NL44330.000.14 / NCT02395679).
De plus, l'injection intraveineuse de mitazalimab jusqu'à 1200 µg/kg a été bien tolérée avec des effets secondaires gérables. Il n'existe actuellement aucun essai portant sur cette thérapie combinée. L'association de deux médicaments immunomodulateurs augmente le risque de toxicité. L'objectif de cette étude de phase I est d'étudier l'innocuité et la tolérabilité de l'administration de la thérapie combinée MesoPher/mitazalimab chez les patients atteints d'un cancer du pancréas métastatique. Les patients peuvent avoir des réponses anti-tumorales bénéfiques potentielles après le médicament à l'étude.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
Zuid-Holland
-
Rotterdam, Zuid-Holland, Pays-Bas, 3000 CA
- Erasmus MC
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Cancer du pancréas métastatique défini par la présence de lésions métastatiques radiologiquement suspectes.
- Inclusion ≤ 4 semaines après l'arrêt de la chimiothérapie FOLFIRINOX.
- Pas plus d'une ligne de chimiothérapie pour la maladie métastatique est autorisée. FOLFIRINOX antérieur pour une maladie localement avancée, s'il est administré dans l'année précédant le dépistage, sera compté comme traitement de première intention. Tout FOLFIRINOX administré dans le cadre de l'intention curative si plus d'un an avant le dépistage ne sera pas considéré comme un traitement de première intention.
- Une lésion métastatique accessible pour la collecte de tissus histologiques.
- Les patients doivent être âgés d'au moins 18 ans et être en mesure de donner un consentement éclairé écrit.
- Statut de performance de l'OMS 0-1.
- Les patients doivent avoir une fonction organique normale et une réserve de moelle osseuse adéquate : nombre absolu de neutrophiles > 1,0 x 109/l, nombre de plaquettes > 100 x 109/l et Hb > 6,0 mmol/l (tel que déterminé lors du dépistage). La transfusion dans les 2 semaines précédant le dépistage n'est pas autorisée.
- Essais en laboratoire : ASAT/ALAT
Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors de la sélection et un test de grossesse urinaire négatif juste avant la première administration du médicament à l'étude le jour 1, et doivent être disposées à utiliser une méthode contraceptive efficace (dispositifs intra-utérins, contraceptifs hormonaux, pilule contraceptive , implants, dispositifs transdermiques, dispositifs vaginaux hormonaux, perfusions à libération prolongée) ou véritable abstinence (lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel)* pendant l'étude et pendant au moins 12 mois après la dernière administration du médicament à l'étude.
*La véritable abstinence est acceptable lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique (comme le calendrier, l'ovulation, les méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
- Les hommes doivent être disposés à utiliser une méthode contraceptive efficace (par ex. préservatif, vasectomie) pendant l'étude et pendant au moins 12 mois après la dernière administration du médicament à l'étude.
- Capacité de retourner à l'hôpital pour un suivi adéquat tel que requis par ce protocole.
- Consentement éclairé écrit selon ICH-GCP.
Critère d'exclusion:
- Empêchement médical ou psychologique au respect probable du protocole.
- Ascite abdominale.
- Utilisation actuelle ou antérieure d'un anticorps CD40 et/ou vaccinations antitumorales.
- Utilisation actuelle de stéroïdes (ou d'autres agents immunosuppresseurs). Les patients doivent avoir eu 6 semaines d'arrêt et doivent arrêter tout traitement de ce type pendant la durée de l'étude. L'utilisation prophylactique de dexaméthasone pendant la chimiothérapie est exclue de cet intervalle de 6 semaines.
- Antécédents de malignité, à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, d'un cancer superficiel ou in situ de la vessie ou d'un autre cancer pour lequel le patient a subi un traitement à visée curative et n'a plus de maladie depuis deux ans.
- Maladie concomitante grave ou infections actives.
- Antécédents de maladie auto-immune, d'allogreffes d'organes ou d'infection aiguë ou chronique active, y compris, mais sans s'y limiter, le VIH et l'hépatite virale.
- Maladie chronique ou aiguë intercurrente grave telle qu'une maladie pulmonaire (asthme ou BPCO), une maladie cardiaque (classe III ou IV de la NYHA), une maladie hépatique ou une autre maladie considérée par le coordinateur de l'étude comme constituant un risque élevé injustifié pour le traitement expérimental.
- Allergie connue aux crustacés (peut contenir de l'hémocyanine de patelle (KLH)).
- Femmes enceintes ou allaitantes.
- Accès insuffisant aux veines pour effectuer une leucaphérèse.
- Participation concomitante à un autre essai d'intervention clinique (sauf participation à une étude de biobanque).
- Un syndrome cérébral organique ou une autre anomalie psychiatrique importante qui compromettrait la capacité de donner un consentement éclairé et empêcherait la participation au protocole complet et au suivi.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Autre
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
|
Expérimental: Thérapie combinée MesoPher et mitazalimab
MésoPhère. 25 millions de DC chargées en lysat administrées sous forme de 3 vaccinations bihebdomadaires et 2 vaccinations supplémentaires (3 et 6 mois après la troisième vaccination). 1/3 par injection intradermique dans l'avant-bras et 2/3 par voie intraveineuse. mitazalimab, 75µg/kg-150µg/kg-300µg/kg-600µg/kg ou 1200µg/kg par voie intraveineuse sous forme de 3 perfusions bihebdomadaires et 2 perfusions supplémentaires (3 et 6 mois après la troisième vaccination). |
cellules dendritiques autologues dérivées de monocytes chargées de PheraLys (lysat de cellules tumorales)
anticorps monoclonal humain agoniste (IgG1) ciblant le CD40
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Incidence des toxicités limitant la dose (DLT) évaluée par CTCAE v5.0
Délai: De la première dose (semaine 0 de la phase de traitement) à la fin de la période d'observation DLT (semaine 6 de la phase de traitement)
|
Le nombre de patients subissant un DLT sera déterminé.
Les toxicités seront notées selon les critères CTC version 5.0 (publiés le 27 novembre 2017).
Les toxicités survenant au cours des 6 semaines suivant la première vaccination (c'est-à-dire la période d'observation du DLT) seront considérées comme du DLT, lorsqu'elles sont considérées comme possiblement, probablement ou définitivement liées à la thérapie combinée MesoPher et/ou mitazalimab.
Tous les patients qui ne peuvent pas terminer les 3 premières doses comme prévu en raison d'une toxicité directement liée seront discutés au sein du comité de pilotage de l'étude et ils détermineront si le patient est classé comme ayant un DLT.
|
De la première dose (semaine 0 de la phase de traitement) à la fin de la période d'observation DLT (semaine 6 de la phase de traitement)
|
Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Déterminer la présence de réponses immunitaires médiées par les cellules dendritiques induites par le vaccin en utilisant ELISA et la cytométrie en flux.
Délai: Du début à la fin de l'étude (semaine 36)
|
Réponses de l'hémocyanine de patelle en trou de serrure (KLH) : la KLH fait partie du vaccin contre les DC et est utilisée comme marqueur de substitution pour la stimulation immunitaire médiée par les DC et la persistance de cette réponse.
La KLH est connue pour induire une réponse immunitaire adaptative spécifique facilement détectable dans les sérums (réponse d'anticorps) et les PBMC des individus vaccinés.
Des échantillons de sérum seront prélevés avant, pendant et après la thérapie DC ainsi qu'à des intervalles sélectionnés pendant le suivi.
Les réponses humorales au KLH seront détectées par ELISA.
De plus, nous mesurerons également les réponses cellulaires contre KLH.
Les cellules dendritiques seront chargées de lysat de protéine KLH et co-cultivées in vitro avec des PBMC prises avant et après le traitement de l'étude.
Après co-culture, les cellules T seront colorées pour les marqueurs d'activation, cytotoxiques et de dégranulation et mesurées par cytométrie en flux.
|
Du début à la fin de l'étude (semaine 36)
|
|
Déterminer l'effet du traitement intratumoral en mesurant l'afflux de lymphocytes T
Délai: De la ligne de base à la semaine 6
|
Nous utiliserons l'immunohistochimie pour colorer les lymphocytes T afin de déterminer l'afflux de lymphocytes T avant et après 3 traitements d'étude.
|
De la ligne de base à la semaine 6
|
|
Déterminer les changements induits par le vaccin dans la fréquence des sous-ensembles de cellules immunitaires à l'aide de la cytométrie en flux
Délai: Du début à la fin de l'étude (semaine 36)
|
L'analyse phénotypique des cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) sera réalisée avec des panels immuns de cytométrie spectrale en flux Aurora comprenant 40 anticorps différents pour analyser les changements dans les compartiments cellulaires lymphoïdes et myéloïdes.
Les changements induits par le vaccin dans les fréquences des cellules immunitaires (sous-ensembles) qui représentent des lignées distinctes et/ou expriment différents niveaux d'activation, de différenciation et de marqueurs de co-signalisation sont mesurés.
La combinaison de ces lectures permet de générer des profils immunitaires pour des patients individuels.
|
Du début à la fin de l'étude (semaine 36)
|
|
Détermination des signatures d'expression génique prédictive liées au résultat du traitement à l'aide de la technologie NanoString
Délai: Du début à la fin de l'étude (semaine 36)
|
Les signatures d'expression génique en immuno-oncologie seront déterminées sur les PBMC obtenus avant et après le traitement combiné et sur l'ARN isolé à partir de réactions cutanées DTH positives incluses dans l'OCT.
Cela nous fournit un profilage complet de la réponse immunitaire, y compris l'activité de la voie mécaniste induite par la thérapie combinée DC/αCD40.
|
Du début à la fin de l'étude (semaine 36)
|
|
Taux de réponse radiologique tel que défini par RECIST version 1.1 et iRECIST
Délai: Du début à la fin de l'étude (semaine 36)
|
Les patients subissent des évaluations radiologiques régulières jusqu'à preuve documentée de la progression telle que définie par les critères RECIST 1.1.
Après chaque évaluation radiographique, les patients se verront attribuer une réponse RECIST de réponse complète (CR), de réponse partielle (PR), de maladie stable (SD) ou de maladie évolutive (PD) en fonction de l'état de leur maladie par rapport aux évaluations initiales et précédentes.
Si un patient a eu une évaluation radiologique, qui ne peut pas être évaluée, alors le patient se verra attribuer une réponse de visite non évaluable (NE) (sauf s'il existe des preuves de progression, auquel cas la réponse sera attribuée comme PD).
|
Du début à la fin de l'étude (semaine 36)
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Ferry Eskens, MD, PhD, Erasmus Medical Center
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- NL76592.000.21
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .