Terapia de combinação MesoPher/Mitazalimabe na doença pancreática metastática (ensaio REACtiVe-2) (REACtiVe-2)
Células dendríticas carregadas com lisado de tumor alogênico (MesoPher) em combinação com um agonista de CD40 (mitazalimabe) na doença pancreática metastática
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Justificativa: Espera-se que o câncer de pâncreas seja a segunda principal causa de morte relacionada ao câncer em 2020. O câncer de pâncreas é conhecido como um tumor frio imunológico. Acredita-se que o estroma desmoplásico característico de adenocarcinomas pancreáticos estabelecidos atue como uma barreira física e imunossupressora, levando à exclusão de células T. O uso de agonistas de CD40 (como o mitazalimabe, também conhecido como JNJ-64457107 e ADC-1013) pode converter adenocarcinomas pancreáticos em tumores quentes imunológicos por mecanismos dependentes de células T e independentes de células T. Visar o estroma desmoplásico, tornando assim o tumor mais permeável à infiltração de células T, é visto como um dos mecanismos auxiliares. Além disso, a frieza imunológica dos cânceres pancreáticos infere que as respostas das células T reativas ao tumor estão ausentes ou, na melhor das hipóteses, fracas. A terapia com células dendríticas introduz células T específicas do tumor e, em combinação com um agonista de CD40, pode levar a respostas antitumorais sinérgicas que podem ser benéficas para pacientes com câncer pancreático.
Objetivo: Investigar a segurança e a tolerabilidade, bem como a resposta imune induzida na terapia combinada MesoPher/mitazalimabe em câncer pancreático metastático após tratamento padrão (SOC) com FOLFIRINOX (modificado).
Projeto de estudo: Estudo aberto, de centro único, de determinação de dose de fase I usando um projeto de intervalo de probabilidade de toxicidade modificado (mTPI).
População do estudo: Adultos com câncer pancreático metastático após tratamento SOC com FOLFIRINOX (modificado).
Intervenção: A leucaférese é realizada após a qual os monócitos são usados para diferenciação em células dendríticas. Células dendríticas autólogas pulsadas com um lisado de tumor alogênico (MesoPher) serão administradas por via intradérmica e intravenosa 3 vezes a cada 2 semanas. As vacinas de reforço são dadas após 3 e 6 meses. No mesmo dia após a administração de MesoPher, um agonista de CD40 (mitazalimab) será administrado por via intravenosa.
Parâmetros/pontos finais do estudo: O principal ponto final do estudo são as toxicidades limitantes da dose da terapia de combinação MesoPher/mitazalimab. Os endpoints secundários são as respostas imunes induzidas na terapia e a taxa de resposta radiográfica de acordo com RECIST e iRECIST.
Natureza e extensão da carga e riscos associados à participação, benefício e relacionamento com o grupo: Os pacientes devem passar por consultas ambulatoriais adicionais para este estudo e procedimentos invasivos adicionais especificamente para este estudo, por exemplo, colocação de cateter intravenoso e biópsias de metástases tumorais. Embora sejam procedimentos invasivos, os riscos associados são limitados. O acesso intravenoso é necessário durante cada visita, isto é, para leucaférese, para colher amostras de sangue e para a administração da medicação do estudo. A leucaférese é um procedimento padrão e será realizado de acordo com nossas diretrizes institucionais. A leucaférese demonstra um risco limitado de trombocitopenia e leucopenia transitórias. Estudos clínicos anteriores mostraram que a injeção com células dendríticas pulsadas por lisado tumoral (MesoPher) foi bem tolerada sem grande toxicidade sistêmica, com exceção de sintomas gripais de baixo grau (REACtiVE Trial, NL67169.000.18; DENIM/MM04: NCT03610360; MM03 NL44330.000.14 / NCT02395679).
Além disso, a injeção intravenosa de mitazalimabe de até 1.200 µg/kg foi bem tolerada com efeitos colaterais controláveis. Atualmente não há estudos investigando esta terapia de combinação. A combinação de dois medicamentos imunomoduladores aumenta o risco de toxicidade. O objetivo deste estudo de fase I é investigar a segurança e a tolerabilidade da administração da terapia combinada MesoPher/mitazalimabe em pacientes com câncer pancreático metastático. Os pacientes podem ter respostas antitumorais benéficas potenciais após a medicação do estudo.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Zuid-Holland
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Rotterdam, Zuid-Holland, Holanda, 3000 CA
- Erasmus MC
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Câncer pancreático metastático definido pela presença de lesões metastáticas radiologicamente suspeitas.
- Inclusão ≤ 4 semanas após a interrupção da quimioterapia FOLFIRINOX.
- Não é permitido mais de 1 linha de quimioterapia para doença metastática. FOLFIRINOX prévio para doença localmente avançada, se administrado dentro de 1 ano antes da triagem, será contado como tratamento de primeira linha. Qualquer FOLFIRINOX administrado no cenário de intenção curativa, se mais de um ano antes da triagem, não será considerado terapia de primeira linha.
- Uma lesão metastática acessível para coleta de tecido histológico.
- Os pacientes devem ter pelo menos 18 anos de idade e devem ser capazes de dar consentimento informado por escrito.
- Status de desempenho da OMS 0-1.
- Os pacientes devem ter função orgânica normal e reserva de medula óssea adequada: contagem absoluta de neutrófilos > 1,0 x 109/l, contagem de plaquetas > 100 x 109/le Hb > 6,0 mmol/l (conforme determinado durante a triagem). A transfusão nas 2 semanas anteriores à triagem não é permitida.
- Exames laboratoriais: ASAT/ALAT
As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e um teste de gravidez negativo na urina imediatamente antes da primeira administração do medicamento do estudo no Dia 1 e devem estar dispostas a usar um método contraceptivo eficaz (dispositivos intrauterinos, contraceptivos hormonais, pílula anticoncepcional , implantes, adesivos transdérmicos, dispositivos vaginais hormonais, infusões com liberação prolongada) ou abstinência verdadeira (quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e usual)* durante o estudo e por pelo menos 12 meses após a última administração do medicamento do estudo.
*A verdadeira abstinência é aceitável quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do indivíduo. A abstinência periódica (como métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos e pós-ovulatórios) e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
- Os homens devem estar dispostos a usar um método contraceptivo eficaz (p. preservativo, vasectomia) durante o estudo e por pelo menos 12 meses após a última administração do medicamento do estudo.
- Capacidade de retornar ao hospital para acompanhamento adequado, conforme exigido por este protocolo.
- Consentimento informado por escrito de acordo com o ICH-GCP.
Critério de exclusão:
- Impedimento médico ou psicológico para o provável cumprimento do protocolo.
- Ascite abdominal.
- Uso atual ou anterior de um anticorpo CD40 e/ou vacinação antitumoral.
- Uso atual de esteróides (ou outros agentes imunossupressores). Os pacientes devem ter tido 6 semanas de descontinuação e devem interromper qualquer tratamento durante o período do estudo. O uso profilático de dexametasona durante a quimioterapia está excluído deste intervalo de 6 semanas.
- Malignidade anterior, exceto câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, câncer superficial ou in-situ da bexiga ou outro câncer para o qual o paciente foi submetido a tratamento com intenção curativa e está livre de doença há dois anos.
- Doença concomitante grave ou infecções ativas.
- História de doença autoimune, aloenxertos de órgãos ou infecção ativa aguda ou crônica, incluindo, entre outros, HIV e hepatite viral.
- Doença crônica ou aguda intercorrente grave, como doença pulmonar (asma ou DPOC), doença cardíaca (classe III ou IV da NYHA), doença hepática ou outra doença considerada pelo coordenador do estudo como constituindo um alto risco injustificado para o tratamento investigacional.
- Alergia conhecida a mariscos (pode conter hemocianina de lapa (KLH)).
- Mulheres grávidas ou lactantes.
- Acesso venoso inadequado para realizar leucaférese.
- Participação concomitante em outro estudo de intervenção clínica (exceto participação em um estudo de biobanco).
- Uma síndrome cerebral orgânica ou outra anormalidade psiquiátrica significativa que comprometa a capacidade de dar consentimento informado e impeça a participação no protocolo completo e no acompanhamento.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Outro
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: MesoPher e terapia combinada de mitazalimabe
Mesopher. 25 milhões de CDs carregados com lisado administrados na forma de 3 vacinações quinzenais e 2 adicionais (3 e 6 meses após a terceira vacinação). 1/3 injeção intradérmica no antebraço e 2/3 via intravenosa. mitazalimab, 75µg/kg-150µg/kg-300µg/kg-600µg/kg ou 1200µg/kg por via intravenosa na forma de 3 infusões quinzenais e 2 infusões adicionais (3 e 6 meses após a terceira vacinação). |
células dendríticas derivadas de monócitos autólogas carregadas com PheraLys (lisado de células tumorais)
anticorpo monoclonal humano agonista (IgG1) direcionado a CD40
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Incidência de Toxicidades Limitantes de Dose (DLTs) conforme avaliado por CTCAE v5.0
Prazo: Desde a primeira dose (semana 0 da fase de tratamento) até o final do período de observação DLT (semana 6 da fase de tratamento)
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O número de pacientes com DLT será determinado.
As toxicidades serão pontuadas de acordo com os critérios CTC versão 5.0 (Publicado em 27 de novembro de 2017).
As toxicidades que ocorrerem durante 6 semanas após a primeira vacinação (ou seja, o período de observação DLT), serão consideradas como DLT, quando consideradas possível, provável ou definitivamente relacionadas à terapia combinada de MesoPher e/ou mitazalimabe.
Todos os pacientes que não puderem completar as primeiras 3 doses conforme planejado devido à toxicidade diretamente relacionada serão discutidos no Comitê Diretor do Estudo e eles determinarão se o paciente é classificado como portador de DLT.
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Desde a primeira dose (semana 0 da fase de tratamento) até o final do período de observação DLT (semana 6 da fase de tratamento)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Determine a presença de respostas imunes mediadas por células dendríticas induzidas por vacina usando ELISA e citometria de fluxo.
Prazo: Do início ao fim do estudo (semana 36)
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Respostas de hemocianina de limpet (KLH): KLH faz parte da vacina DC e é usado como um marcador substituto para estimulação imune mediada por DC e persistência desta resposta.
KLH é conhecido por induzir uma resposta imune adaptativa específica prontamente detectável em soros (resposta de anticorpos) e PBMC de indivíduos vacinados.
Amostras de soro serão coletadas antes, durante e após a terapia DC, bem como em intervalos selecionados durante o acompanhamento.
Respostas humorais a KLH serão detectadas usando ELISA.
Além disso, também mediremos as respostas celulares contra o KLH.
As células dendríticas serão carregadas com lisado de proteína KLH e co-cultivadas in vitro com PBMCs tomadas antes e depois da terapia do estudo.
Após o co-cultivo, as células T serão coradas para ativação, marcadores citotóxicos e de degranulação e medidas por citometria de fluxo.
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Do início ao fim do estudo (semana 36)
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Determine o efeito do tratamento intratumoral medindo o influxo de células T
Prazo: Desde o início até a semana 6
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Usaremos a imuno-histoquímica para manchar as células T a fim de determinar o influxo de células T antes e depois de 3 tratamentos do estudo.
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Desde o início até a semana 6
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Determinar alterações induzidas por vacina na frequência de subconjuntos de células imunes usando citometria de fluxo
Prazo: Do início ao fim do estudo (semana 36)
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A análise fenotípica de células mononucleares de sangue periférico (PBMCs) será realizada com painéis imunológicos de citometria de fluxo espectral Aurora compreendendo 40 anticorpos diferentes para analisar alterações nos compartimentos de células linfoides e mieloides.
São medidas as alterações induzidas pela vacina nas frequências de células imunes (subconjuntos) que representam linhagens distintas e/ou expressam diferentes níveis de marcadores de ativação, diferenciação e co-sinalização.
A combinação dessas leituras permite a geração de perfis imunológicos para pacientes individuais.
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Do início ao fim do estudo (semana 36)
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Determinando assinaturas preditivas de expressão gênica relacionadas ao resultado da terapia usando a tecnologia NanoString
Prazo: Do início ao fim do estudo (semana 36)
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Assinaturas de expressão gênica em imuno-oncologia serão determinadas em PBMCs obtidas pré e pós-tratamento de combinação e em RNA isolado de reações cutâneas de DTH positivas incorporadas à OCT.
Isso nos fornece um perfil abrangente da resposta imune, incluindo a atividade da via mecanística induzida pela terapia combinada DC/αCD40.
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Do início ao fim do estudo (semana 36)
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Taxa de resposta radiológica conforme definido pelo RECIST versão 1.1 e iRECIST
Prazo: Do início ao fim do estudo (semana 36)
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Os pacientes passam por avaliações radiológicas regulares até evidência documentada de progressão, conforme definido pelos critérios RECIST 1.1.
Após cada avaliação radiográfica, os pacientes receberão uma resposta RECIST de resposta completa (CR), resposta parcial (PR), doença estável (SD) ou doença progressiva (PD), dependendo do estado de sua doença em comparação com a linha de base e avaliações anteriores.
Se um paciente teve uma avaliação radiológica, que não pode ser avaliada, então o paciente receberá uma resposta de visita de não avaliável (NE) (a menos que haja evidência de progressão, caso em que a resposta será atribuída como PD).
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Do início ao fim do estudo (semana 36)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Ferry Eskens, MD, PhD, Erasmus Medical Center
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- NL76592.000.21
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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