Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

MesoPher/Mitazalimab-kombinasjonsterapi ved metastatisk bukspyttkjertelsykdom (REACtiVe-2-forsøk) (REACtiVe-2)

11. oktober 2023 oppdatert av: Joachim Aerts, MD PhD

Dendrittiske celler lastet med allogent tumorlysat (MesoPher) i kombinasjon med en CD40-agonist (Mitazalimab) ved metastatisk bukspyttkjertelsykdom

Bukspyttkjertelkreft forventes å være den nest største årsaken til kreftrelatert død i 2020. Bukspyttkjertelkreft er kjent som en immunologisk forkjølelsessvulst. Det antas at det karakteristiske desmoplastiske stromaet til etablerte adenokarsinomer i bukspyttkjertelen fungerer som en fysisk så vel som en immunsuppressiv barriere som fører til ekskludering av T-celler. Bruk av CD40-agonister (som mitazalimab, også kjent som JNJ-64457107 og ADC-1013) kan konvertere adenokarsinomer i bukspyttkjertelen til immunologiske varme svulster ved hjelp av T-celleavhengige og T-celle-uavhengige mekanismer. Å målrette mot desmoplastisk stroma, og derved gjøre svulsten mer permeabel for T-celleinfiltrasjon, blir sett på som en av hjelpemekanismene. Videre antyder den immunologiske kulden til kreft i bukspyttkjertelen at tumorreaktive T-celleresponser er fraværende eller svake i beste fall. Dendritisk celleterapi introduserer tumorspesifikke T-celler og kan i kombinasjon med en CD40-agonist føre til synergistiske antitumorresponser som kan være fordelaktige for pasienter med kreft i bukspyttkjertelen.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Begrunnelse: Bukspyttkjertelkreft forventes å være den nest største årsaken til kreftrelatert død i 2020. Bukspyttkjertelkreft er kjent som en immunologisk forkjølelsessvulst. Det antas at det karakteristiske desmoplastiske stromaet til etablerte adenokarsinomer i bukspyttkjertelen fungerer som en fysisk så vel som en immunsuppressiv barriere som fører til ekskludering av T-celler. Bruk av CD40-agonister (som mitazalimab, også kjent som JNJ-64457107 og ADC-1013) kan konvertere adenokarsinomer i bukspyttkjertelen til immunologiske varme svulster ved hjelp av T-celleavhengige og T-celle-uavhengige mekanismer. Å målrette mot desmoplastisk stroma, og derved gjøre svulsten mer permeabel for T-celleinfiltrasjon, blir sett på som en av hjelpemekanismene. Videre antyder den immunologiske kulden til kreft i bukspyttkjertelen at tumorreaktive T-celleresponser er fraværende eller svake i beste fall. Dendritisk celleterapi introduserer tumorspesifikke T-celler og kan i kombinasjon med en CD40-agonist føre til synergistiske antitumorresponser som kan være fordelaktige for pasienter med kreft i bukspyttkjertelen.

Mål: Å undersøke sikkerhet og tolerabilitet samt den induserte immunresponsen ved kombinasjonsbehandling med MesoPher/mitazalimab ved metastasert kreft i bukspyttkjertelen etter standardbehandling (SOC) med (modifisert) FOLFIRINOX.

Studiedesign: Åpen, enkeltsenter, fase I dosefinnende studie ved bruk av et modifisert toksisitetssannsynlighetsintervall (mTPI) design.

Studiepopulasjon: Voksne med metastatisk kreft i bukspyttkjertelen etter SOC-behandling med (modifisert) FOLFIRINOX.

Intervensjon: Leukaferese utføres hvoretter monocytter brukes til differensiering til dendrittiske celler. Autologe dendrittiske celler pulsert med et allogent tumorlysat (MesoPher) vil bli administrert intradermalt og intravenøst ​​3 ganger hver 2. uke. Boostervaksinasjoner gis etter 3 og 6 måneder. Samme dag etter administrering av MesoPher vil en CD40-agonist (mitazalimab) bli administrert intravenøst.

Studieparametere/endepunkter: Hovedendepunktet for studien er de dosebegrensende toksisitetene ved kombinasjonsbehandling med MesoPher/mitazalimab. De sekundære endepunktene er de induserte immunresponsene på terapi og den radiografiske responsraten i henhold til RECIST og iRECIST.

Arten og omfanget av byrden og risikoen knyttet til deltakelse, nytte og gruppetilknytning: Pasienter må gjennomgå ytterligere poliklinikkbesøk for denne studien og ytterligere invasive prosedyrer spesifikt for denne studien, f.eks. intravenøs kateterplassering og tumormetastasebiopsier. Selv om dette er invasive prosedyrer, er forbundet risiko begrenset. Intravenøs tilgang er nødvendig under hvert besøk, det vil si for leukaferese, for å ta blodprøver og for administrering av studiemedisin. Leukaferese er en standardprosedyre og vil bli utført i henhold til våre institusjonelle retningslinjer. Leukaferese viser en begrenset risiko for forbigående trombocytopeni og leukopeni. Tidligere kliniske studier har vist at injeksjon med tumorlysat-pulsede dendrittiske celler (MesoPher) ble godt tolerert uten større systemisk toksisitet, med unntak av lavgradige influensalignende symptomer (REACTiVE Trial, NL67169.000.18; DENIM/MM04: NCT03610360; MM03 NL44330.000.14 / NCT02395679).

I tillegg ble intravenøs injeksjon av mitazalimab opp til 1200 µg/kg godt tolerert med håndterbare bivirkninger. Det er foreløpig ingen studier som undersøker denne kombinasjonsterapien. Kombinasjon av to immunmodulerende legemidler øker risikoen for toksisitet. Målet med denne fase I-studien er å undersøke sikkerhet og tolerabilitet ved administrering av MesoPher/mitazalimab kombinasjonsbehandling hos pasienter med metastaserende bukspyttkjertelkreft. Pasienter kan ha potensielle gunstige antitumorresponser etter studiemedisinering.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

22

Fase

  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Nederland
    • Zuid-Holland
      • Rotterdam, Zuid-Holland, Nederland, 3000 CA
        • Erasmus MC

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

14 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  • Metastatisk kreft i bukspyttkjertelen som definert av tilstedeværelsen av radiologisk mistenkte metastatiske lesjoner.
  • Inkludering ≤ 4 uker etter seponering av FOLFIRINOX kjemoterapi.
  • Ikke mer enn 1 linje med kjemoterapi for metastatisk sykdom er tillatt. Tidligere FOLFIRINOX for lokalt avansert sykdom dersom gitt innen 1 år før screening vil bli regnet som førstelinjebehandling. Eventuelle FOLFIRINOX gitt i kurativ hensikt hvis mer enn et år før screening vil ikke anses som førstelinjebehandling.
  • En tilgjengelig metastatisk lesjon for histologisk vevsinnsamling.
  • Pasienter må være minst 18 år og må kunne gi skriftlig informert samtykke.
  • WHO prestasjonsstatus 0-1.
  • Pasienter må ha normal organfunksjon og tilstrekkelig benmargsreserve: absolutt nøytrofiltall > 1,0 x 109/l, antall blodplater > 100 x 109/l og Hb > 6,0 mmol/l (bestemt under screening). Transfusjon i de 2 ukene før screening er ikke tillatt.
  • Laboratorietester: ASAT/ALAT

  • Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest ved screening og en negativ uringraviditetstest like før den første studiemedikamentadministrasjonen på dag 1, og må være villige til å bruke en effektiv prevensjonsmetode (intrauterine apparater, hormonelle prevensjonsmidler, p-piller , implantater, transdermale plaster, hormonelle vaginale enheter, infusjoner med forlenget frigjøring) eller ekte avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen)* under studien og i minst 12 måneder etter siste studielegemiddeladministrering.

    *Ekte avholdenhet er akseptabelt når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. Periodisk avholdenhet (som kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

  • Menn må være villige til å bruke en effektiv prevensjonsmetode (f. kondom, vasektomi) under studien og i minst 12 måneder etter siste studielegemiddeladministrering.
  • Evne til å returnere til sykehuset for adekvat oppfølging som kreves av denne protokollen.
  • Skriftlig informert samtykke i henhold til ICH-GCP.

Ekskluderingskriterier:

  • Medisinsk eller psykologisk hindring for sannsynlig overholdelse av protokollen.
  • Abdominal ascites.
  • Nåværende eller tidligere bruk av et CD40-antistoff og/eller antitumorvaksinasjoner.
  • Nåværende bruk av steroider (eller andre immunsuppressive midler). Pasienter må ha hatt 6 ukers seponering og må stoppe enhver slik behandling i løpet av studietiden. Profylaktisk bruk av deksametason under kjemoterapi er ekskludert fra dette 6-ukersintervallet.
  • Tidligere malignitet unntatt adekvat behandlet basalcelle- eller plateepitelhudkreft, overfladisk eller in-situ kreft i blæren eller annen kreft som pasienten har gjennomgått kurativ intensjonsbehandling og har vært sykdomsfri i to år.
  • Alvorlig samtidig sykdom, eller aktive infeksjoner.
  • Anamnese med autoimmun sykdom, organallotransplantasjoner eller aktiv akutt eller kronisk infeksjon, inkludert men ikke begrenset til HIV og viral hepatitt.
  • Alvorlig interkurrent kronisk eller akutt sykdom som lungesykdom (astma eller KOLS), hjertesykdom (NYHA klasse III eller IV), leversykdom eller annen sykdom som av studiekoordinatoren anses å utgjøre en uberettiget høy risiko for undersøkelsesbehandlingen.
  • Kjent allergi mot skallfisk (kan inneholde keyhole limpet hemocyanin (KLH)).
  • Gravide eller ammende kvinner.
  • Utilstrekkelig venetilgang for å utføre leukaferese.
  • Samtidig deltakelse i en annen klinisk intervensjonsstudie (unntatt deltakelse i en biobankstudie).
  • Et organisk hjernesyndrom eller annen betydelig psykiatrisk abnormitet som ville kompromittere evnen til å gi informert samtykke, og utelukke deltakelse i hele protokollen og oppfølgingen.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Annen
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Sekvensiell tildeling
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: MesoPher og mitazalimab kombinasjonsbehandling

MesoPher. 25 millioner lysatladede DC-er administrert i form av 3 annenhver uke og 2 ekstra vaksinasjoner (3 og 6 måneder etter den tredje vaksinasjonen). 1/3 intradermal injeksjon i underarmen og 2/3 via intravenøs vei.

mitazalimab, 75µg/kg-150µg/kg-300µg/kg-600µg/kg eller 1200µg/kg intravenøst ​​i form av 3 annenhver uke og 2 ekstra infusjoner (3 og 6 måneder etter tredje vaksinasjon).
Biologisk: MesoPher
autologe monocyttavledede dendrittiske celler lastet med PheraLys (tumorcellelysat)
Biologisk: Mitazalimab
agonistisk humant monoklonalt (IgG1) antistoff rettet mot CD40

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Forekomst av dosebegrensende toksisiteter (DLT) vurdert av CTCAE v5.0
Tidsramme: Fra første dose (uke 0 av behandlingsfasen) til slutten av DLT-observasjonsperioden (uke 6 av behandlingsfasen)
Antall pasienter som opplever en DLT vil bli bestemt. Toksisiteter vil bli vurdert i henhold til CTC-kriteriene versjon 5.0 (publisert 27. november 2017). Toksisitetene som oppstår i løpet av 6 uker etter den første vaksinasjonen (dvs. DLT-observasjonsperioden), vil bli vurdert som DLT, når det vurderes som mulig, sannsynligvis eller definitivt relatert til MesoPher og/eller mitazalimab kombinasjonsbehandling. Alle pasienter som ikke kan fullføre de første 3 dosene som planlagt på grunn av direkte relatert toksisitet vil bli diskutert i studiestyringskomiteen og de vil avgjøre om pasienten er klassifisert som å ha en DLT.
Fra første dose (uke 0 av behandlingsfasen) til slutten av DLT-observasjonsperioden (uke 6 av behandlingsfasen)

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Bestem tilstedeværelsen av vaksineinduserte dendrittiske cellemedierte immunresponser ved bruk av ELISA og flowcytometri.
Tidsramme: Fra baseline til studieslutt (uke 36)
Keyhole Limpet Hemocyanin (KLH)-responser: KLH er en del av DC-vaksinen og brukes som en surrogatmarkør for DC-mediert immunstimulering og persistens av denne responsen. KLH er kjent for å indusere en spesifikk adaptiv immunrespons som lett kan påvises i sera (antistoffrespons) og PBMC fra vaksinerte individer. Serumprøver vil bli tatt før, under og etter DC-behandling samt ved utvalgte intervaller under oppfølging. Humorale responser på KLH vil bli oppdaget ved hjelp av ELISA. I tillegg vil vi også måle cellulære responser mot KLH. Dendritiske celler vil bli lastet med KLH-proteinlysat og samdyrket in vitro med PBMC-er tatt før og etter studieterapi. Etter samdyrking vil T-celler farges for aktivering, cytotoksiske og degranuleringsmarkører og måles med flowcytometri.
Fra baseline til studieslutt (uke 36)
Bestem den intratumorale behandlingseffekten ved å måle T-celletilstrømning
Tidsramme: Fra baseline til uke 6
Vi vil bruke immunhistokjemi for å farge T-celler for å bestemme T-celletilstrømning før og etter 3 studiebehandlinger.
Fra baseline til uke 6
Bestem vaksineinduserte endringer i frekvensen av immuncelleundergrupper ved hjelp av flowcytometri
Tidsramme: Fra baseline til studieslutt (uke 36)
Fenotypisk analyse av perifert blod mononukleære celler (PBMCs) vil bli utført med Aurora spektral flowcytometri immunpaneler som består av 40 forskjellige antistoffer for å analysere endringer i lymfoide og myeloide celleavdelinger. Vaksineinduserte endringer i frekvensene til immunceller (undergrupper) som representerer distinkte avstamninger og/eller uttrykker forskjellige nivåer av aktivering, differensiering og samsignaleringsmarkører, måles. Kombinasjon av disse avlesningene muliggjør generering av immunprofiler for individuelle pasienter.
Fra baseline til studieslutt (uke 36)
Bestemme prediktive genekspresjonssignaturer relatert til behandlingsresultat ved bruk av NanoString-teknologi
Tidsramme: Fra baseline til studieslutt (uke 36)
Immunonkologiske genuttrykkssignaturer vil bli bestemt på PBMC-er oppnådd pre- og postkombinasjonsbehandling og på RNA isolert fra OCT-innebygde positive DTH-hudreaksjoner. Dette gir oss en omfattende profilering av immunresponsen inkludert mekanistisk baneaktivitet indusert av DC/αCD40 kombinasjonsterapi.
Fra baseline til studieslutt (uke 36)
Radiologisk responsrate som definert av RECIST versjon 1.1 og iRECIST
Tidsramme: Fra baseline til studieslutt (uke 36)
Pasienter gjennomgår regelmessige radiologiske evalueringer inntil dokumentert bevis på progresjon som definert av RECIST 1.1-kriterier. Etter hver radiografisk evaluering vil pasienter bli tildelt en RECIST-respons av fullstendig respons (CR), partiell respons (PR), stabil sykdom (SD) eller progressiv sykdom (PD) avhengig av sykdommens status sammenlignet med baseline og tidligere vurderinger. Hvis en pasient har hatt en radiologisk vurdering, som ikke kan evalueres, vil pasienten bli tildelt en besøksrespons på ikke evaluerbar (NE) (med mindre det er bevis på progresjon, i så fall vil responsen bli tildelt som PD).
Fra baseline til studieslutt (uke 36)

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Joachim Aerts, MD PhD

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Ferry Eskens, MD, PhD, Erasmus Medical Center

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

30. august 2021

Primær fullføring (Faktiske)

23. mai 2023

Studiet fullført (Faktiske)

23. mai 2023

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

8. august 2022

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

6. desember 2022

Først lagt ut (Faktiske)

14. desember 2022

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

12. oktober 2023

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

11. oktober 2023

Sist bekreftet

1. oktober 2023

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • NL76592.000.21

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

UBESLUTTE

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Nei

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere