Y-90 肝内胆管におけるデュルバルマブ/ジェム/シスとの併用

包含基準:

• -研究のために書かれたICFを理解する能力と署名する意欲
• ICFに署名した時点で18歳以上の男女の参加者
• 組織学的または細胞学的に確認された局所進行切除不能または転移性肝内胆管癌;少なくとも1つの肝内病変が存在する必要があります
• -RECIST v1.1基準に従ってCTまたはMRIによりX線撮影で測定可能または評価可能な疾患
• ECOGパフォーマンスステータス≤1
• 体重 >30 kg
• 少なくとも12週間の平均余命が必要です

• 参加者は、以下に定義する適切な骨髄機能を持っている必要があります。

  • ヘモグロビン≧9.0g/dL
  • 絶対好中球数 (ANC) ≥1.0 × 109 /L
  • 血小板数≧75×109/L

• 参加者は、以下に定義する十分な腎機能を持っている必要があります。

  • -血清クレアチニン≤1.5 mg / dLまたは
  • -Cockcroft-Gault式（Cockcroft and Gault 1976）またはクレアチニンクリアランスの決定のための24時間尿収集による測定クレアチニンクリアランス（CL）> 40 mL /分または計算クレアチニンCL> 40 mL /分

• 参加者は、以下に定義する適切な肝機能を持っている必要があります。

  • ビリルビン≤1.5 x ULN
  • -ALT ≤ 2.5 x ULN 肝転移が存在しない場合、その場合は ≤5x ULN でなければなりません
  • -AST ≤ 2.5 x ULN 肝転移が存在しない場合、その場合は ≤5x ULN でなければなりません
  • これは、確認されたギルバート症候群（溶血または肝臓の病理がない場合、主に抱合されていない持続性または再発性の高ビリルビン血症）の患者には適用されません。医師と相談した場合にのみ許可されます。

  • アクティブな HBV または HCV 感染の既知の履歴はありません。

    • 注：臨床的に治癒したC型肝炎の参加者は、抗ウイルス治療を完了してから12週間後に血清中のポリメラーゼ連鎖反応（PCR）検査によって検出されたC型肝炎RNAが持続的に存在しないこととして定義され、この研究の対象となります
    • 注：現在ウイルス抑制療法を受けているB型肝炎感染歴のある参加者は登録の資格があります
• -プロトロンビン（PT）および部分トロンボプラスチン（PTT）時間が正常範囲内であることによって示される適切な凝固研究（

• 既知のヒト免疫不全ウイルス (HIV) の参加者で、有効な高活性抗レトロウイルス療法 (HAART) を受けている患者で、ウイルス量が 6 か月以内に検出されない場合、以下の基準が満たされている限り、この試験の対象となります。

  • 治療提供者の裁量により、HAARTは治験薬と相互作用しないか、毒性が重複していません
  • CD4 数が 350 細胞/uL 以上で、ウイルス量が検出されず、禁止されているシトクロム (CYP) 相互作用薬を服用していない
  • がんが存在しなかった場合、HIVに感染しても長期生存する可能性
  • -HAARTレジメンで4週間以上安定しており、この研究の実験的薬剤との重複毒性と薬物相互作用を最小限に抑えてHAARTレジメンを順守する意思がある
  • HIVは多剤耐性ではない
  • -研究薬と相互作用しない、または重複する毒性を持たない薬を服用および/または抗レトロウイルス療法を受けている

除外基準:

• -登録時に外科的に切除可能な疾患
• -原発性肝細胞癌または混合腺癌/肝細胞癌の組織学的または細胞学的に確認された診断
• -肝内胆管癌に対して以前に全身化学療法および/または放射線療法を受けた。 -以前の外科的切除および補助化学療法または化学放射線療法は、治療の最後の投与から6か月以上経過している場合、および腫瘍がY-90 SIRTに適している場合に許可されます
• -デュルバルマブ抗体を含む抗PD-1、抗PD-Lによる以前の治療、またはT細胞共刺激またはチェックポイント経路を特異的に標的とするその他の薬物治療

• スクリーニングから6か月以内に次のいずれか：

  • ニューヨーク心臓協会 (NYHA) クラス III または IV の心不全
  • 心筋梗塞、不安定狭心症、症候性冠動脈疾患
  • 不安定な不整脈
  • 脳卒中から一過性脳虚血発作
• -以前の悪性腫瘍、ただし、適切に治療された非黒色腫皮膚がん、 in situ がん、または被験者が少なくとも3年間無病であったその他のがんを除く
• -ゲムシタビン誘発性気管支痙攣および/またはデュルバルマブ誘発性肺炎の可能性があるため、慢性ベースライン低酸素血症を伴う重度の慢性閉塞性またはその他の肺疾患
• -研究治療の1日目から4週間以内の大手術（診断以外）
• -全身療法を必要とする活動性、制御されていない、または未治療の細菌、ウイルス、または真菌感染症
• アクティブで未治療の HIV、HBV、または HCV
• -研究登録前の4週間以内に別の治験薬またはデバイス研究に参加した被験者。

シスプラチンは催奇形性または流産作用の可能性があるクラス D の薬剤であるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されます。 シスプラチンは母乳中に存在し、シスプラチンによる母親の治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、研究に参加する前に母乳育児を中止する必要があります。 -研究に参加した被験者とその性的パートナーは、避妊に同意する必要があります。 以下の制限は、患者が研究治療を受けている間、およびその前後の指定された時間に適用されます。

• 妊娠の可能性のある女性患者 避妊をせず、避妊手術を受けていない男性パートナーとの性交渉を意図している妊娠の可能性のある女性患者は、スクリーニング時から全期間を通じて、効果の高い避妊方法（表2）を少なくとも1つ使用する必要があります。薬物治療の期間と薬物のウォッシュアウト期間（デュルバルマブ単剤療法の最後の投与から90日後）。 妊娠の可能性がある女性患者の避妊手術を受けていない男性パートナーは、この期間中、男性用コンドームと殺精子剤を使用する必要があります。 この時点以降の避妊の中止については、責任ある医師と話し合う必要があります。 定期的な禁欲、リズム法、離脱法は避妊法として認められていません。 また、女性患者は、この期間中、授乳を控える必要があります。
• 出産の可能性のある女性パートナーを持つ男性患者 禁欲ではなく、出産の可能性のある女性パートナーと性的活動を行う予定の非滅菌男性患者は、スクリーニング時から薬物の全期間を通じて男性用コンドームと殺精子剤を使用する必要があります治療と薬物ウォッシュアウト期間（デュルバルマブ単剤療法の最後の投与から90日後）。 ただし、定期的な禁欲、リズム法、および離脱法は、避妊の許容される方法ではありません。 男性患者は、この期間中、精子提供を控える必要があります。

男性患者の（出産の可能性のある）女性パートナーも、この期間を通じて非常に効果的な避妊方法を使用する必要があります（表2）。

出産の可能性のある女性は、外科的に無菌ではない女性（すなわち、両側卵管切除術、両側卵巣摘出術、または子宮全摘出術）または閉経後の女性と定義される。

女性は、他の医学的原因がなく 12 か月間無月経である場合、閉経後と見なされます。 以下の年齢別要件が適用されます。

• 女性
• 50 歳以上の女性は、すべての外因性ホルモン療法の中止後 12 か月以上無月経である場合、1 年以上前に最後の月経を伴う放射線誘発性閉経があった場合、最後の月経を伴う化学療法誘発性閉経があった場合、閉経後と見なされます。 1年以上前の月経。

一貫して正しく使用された場合に失敗率が低い (すなわち、年間 1% 未満) と定義される、非常に効果的な避妊法を表 2 に示します。 一部の避妊方法は、非常に効果的とは見なされていないことに注意してください (例: 殺精子剤の有無にかかわらず、男性または女性のコンドーム。殺精子剤の有無にかかわらず、女性のキャップ、ダイヤフラム、またはスポンジ。銅を含まない子宮内器具;排卵の阻害が主な作用機序ではないプロゲストーゲンのみの経口ホルモン避妊薬 [非常に効果的であると考えられているセラゼット/デソゲストレルを除く];および三相性複合経口避妊薬）。

• 銅T子宮内器具
• レボノルゲストレル放出子宮内システム（Mirena®など）a
• インプラント: エトノゲストレル放出インプラント: Implanon® または Norplant®
• 膣内: エチニルエストラジオール/エトノゲストレル放出膣内装置: ヌーバリング®
• 注射：メドロキシプロゲステロン注射：例． デポプロベラ®
• 複合ピル：通常および低用量の複合経口避妊薬

• パッチ: ノレルゲストロミン/エチニルエストラジオール放出経皮システム: Ortho Evra® Minipillc: デソゲストレルを使用したプロゲステロン ベースの経口避妊薬: Cerazette® は、現在唯一の非常に効果的なプロゲステロン ベースの経口避妊薬です。

  • -研究の実施を妨げる可能性のある、または研究者の選択により、研究の被験者に許容できないリスクをもたらす可能性のある付随する疾患または状態
  • -介入放射線医の治療による評価によるY-90 SIRTの禁忌（例：肺毒性の可能性を高める腫瘍の肺への有意な血管排出）
  • -研究プロトコルを遵守したくない、または遵守できない
  • 同種臓器移植の歴史。

  • -アクティブまたは以前に記録された自己免疫または炎症性障害（炎症性腸疾患[例：大腸炎またはクローン病]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、グレーブス病、関節リウマチ、下垂体炎、ブドウ膜炎など])。 以下は、この基準の例外です。

    • 白斑または脱毛症の患者
    • ホルモン補充療法で安定している甲状腺機能低下症（例：橋本症候群後）の患者
    • 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患
    • -過去5年間に活動性疾患のない患者が含まれる可能性がありますが、治験担当医師との相談後にのみ
    • 食事のみで管理されているセリアック病患者
  • 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、制御不能な高血圧、不安定狭心症、心不整脈、間質性肺疾患、下痢に関連する深刻な慢性胃腸疾患、または精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御不能な併発疾患。研究要件の遵守を制限する、有害事象が発生するリスクを大幅に高める、または患者が書面によるインフォームドコンセントを提供する能力を損なう
  • 活動性原発性免疫不全症の病歴
  • 結核を含む活動性感染症（病歴、身体診察およびレントゲン所見を含む臨床評価、および現地の慣行に沿った結核検査）

  • -デュルバルマブの初回投与前14日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用。 以下は、この基準の例外です。

    • 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（関節内注射など）
    • プレドニゾンまたはその等価物を超えない生理学的用量の全身性コルチコステロイド
    • 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例：CTスキャンの前投薬）
  • -IPの初回投与前30日以内に弱毒化生ワクチンを受領。 注: 患者は、登録されている場合、IP を受けている間、および IP の最終投与後 30 日以内に生ワクチンを受けるべきではありません。
  • -妊娠中または授乳中の女性患者、または生殖能力のある男性または女性患者で、スクリーニングからデュルバルマブ単剤療法の最終投与後90日まで効果的な避妊を採用する意思がない。
  • -治験薬または治験薬賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギーまたは過敏症。