Y-90 mit Durvalumab/Gem/Cis bei intrahepatischer Cholangio

Einschlusskriterien:

• Verständnisfähigkeit und Bereitschaft zur Unterzeichnung eines schriftlichen ICF für die Studie
• Männliche und weibliche Teilnehmer, die zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF mindestens 18 Jahre alt sind
• Histologisch oder zytologisch bestätigtes lokal fortgeschrittenes inoperables oder metastasiertes intrahepatisches Cholangiokarzinom; mindestens eine intrahepatische Läsion muss vorhanden sein
• Röntgenologisch messbare oder auswertbare Erkrankung durch CT oder MRT gemäß RECIST v1.1-Kriterien
• ECOG-Leistungsstatus ≤1
• Körpergewicht > 30 kg
• Muss eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben

• Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Knochenmarkfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • Hämoglobin ≥9,0 g/dl
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 × 109 /L
  • Thrombozytenzahl ≥75 × 109/l

• Die Teilnehmer müssen über eine ausreichende Nierenfunktion wie unten definiert verfügen:

  • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL ODER
  • Gemessene Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min oder Berechnete Kreatinin-CL > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch Sammeln von 24-Stunden-Urin zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance

• Die Teilnehmer müssen eine angemessene Leberfunktion haben, wie unten definiert:

  • Bilirubin ≤1,5 ​​x ULN
  • ALT ≤ 2,5 x ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein
  • AST ≤ 2,5 x ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss sie ≤ 5 x ULN sein
  • Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie), die nur nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden

  • Keine bekannte Vorgeschichte einer aktiven HBV- oder HCV-Infektion.

    • Hinweis: Teilnehmer mit Hepatitis C, die klinisch geheilt sind, definiert als anhaltendes Fehlen von Hepatitis-C-RNA, nachgewiesen durch einen Polymerase-Kettenreaktionstest (PCR) im Serum 12 Wochen nach Abschluss der antiviralen Behandlung, sind für diese Studie geeignet
    • Hinweis: Teilnehmer mit einer Hepatitis-B-Infektion in der Vorgeschichte, die sich derzeit einer viralen Suppressionstherapie unterziehen, können sich anmelden
• Angemessene Gerinnungsstudien, wie anhand der Prothrombin- (PT) und partiellen Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb normaler Grenzen nachgewiesen (

• Teilnehmer mit bekanntem humanem Immundefizienzvirus (HIV) unter wirksamer hochaktiver antiretroviraler Therapie (HAART) mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten sind für diese Studie geeignet, sofern die folgenden Kriterien erfüllt sind:

  • HAART interagiert nach Ermessen des behandelnden Anbieters nicht mit der Studienmedikation oder hat überlappende Toxizitäten mit dieser
  • Die CD4-Zahl beträgt ≥ 350 Zellen/µl, die Viruslast ist nicht nachweisbar und es werden keine verbotenen Medikamente eingenommen, die mit Cytochrom (CYP) in Wechselwirkung treten
  • Wahrscheinliches Langzeitüberleben mit HIV, wenn kein Krebs vorhanden wäre
  • Stabil auf einem HAART-Schema für ≥4 Wochen und bereit, sich an ihr HAART-Schema mit minimaler überlappender Toxizität und Arzneimittelwechselwirkungen mit den experimentellen Mitteln in dieser Studie zu halten
  • HIV ist nicht multiresistent
  • Einnahme von Medikamenten und/oder Erhalt einer antiretroviralen Therapie, die nicht mit der Studienmedikation interagiert oder überlappende Toxizitäten aufweist

Ausschlusskriterien:

• Chirurgisch resektable Krankheit bei der Einschreibung
• Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines primären hepatozellulären Karzinoms oder eines gemischten Adenokarzinoms/hepatozellulären Karzinoms
• Erhaltene vorherige systemische Chemotherapie und / oder Strahlentherapie für intrahepatisches Cholangiokarzinom. Eine vorherige chirurgische Resektion und eine adjuvante Chemotherapie oder Radiochemotherapie sind zulässig, wenn seit der letzten Behandlungsdosis mehr als 6 Monate vergangen sind und der Tumor für eine Y-90-SIRT geeignet ist
• Vorherige Behandlung mit Anti-PD-1, Anti-PD-L, einschließlich Durvalumab-Antikörper, oder einer anderen medikamentösen Behandlung, die speziell auf die T-Zell-Co-Stimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielt

• Eines der folgenden innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening:

  • Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
  • Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris oder symptomatische koronare Herzkrankheit
  • Instabile Arrhythmie
  • Schlaganfall bis transitorische ischämische Attacke
• Frühere bösartige Erkrankungen, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs, In-situ-Krebs oder anderen Krebsarten, von denen der Proband seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei ist
• Schwere chronisch obstruktive oder andere Lungenerkrankung mit chronischer Ausgangshypoxämie aufgrund der Möglichkeit eines Gemcitabin-induzierten Bronchospasmus und/oder einer Durvalumab-induzierten Pneumonitis
• Größerer chirurgischer Eingriff (außer diagnostisch) innerhalb von 4 Wochen nach Studienbehandlungstag 1
• Aktive, unkontrollierte oder unbehandelte bakterielle, virale oder Pilzinfektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Aktives, unbehandeltes HIV, HBV oder HCV
• Probanden, die innerhalb von 4 Wochen vor der Studienregistrierung an einer anderen Prüfpräparat- oder Gerätestudie teilgenommen haben.

Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Cisplatin ein Klasse-D-Mittel mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da Cisplatin in der Muttermilch vorhanden ist und ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit Cisplatin besteht, sollte das Stillen vor Beginn der Studie abgebrochen werden. Probanden und ihre Sexualpartner, die in die Studie aufgenommen werden, müssen der Empfängnisverhütung zustimmen. Die folgenden Einschränkungen gelten, während der Patient das Studienmedikament erhält und für die angegebenen Zeiten davor und danach:

• Patientinnen im gebärfähigen Alter Patientinnen im gebärfähigen Alter, die nicht abstinent sind und beabsichtigen, mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv zu sein, müssen ab dem Zeitpunkt des Screenings insgesamt mindestens 1 hochwirksame Verhütungsmethode (Tabelle 2) anwenden Dauer der medikamentösen Behandlung und Auswaschphase (90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie). Nicht sterilisierte männliche Partner einer Patientin im gebärfähigen Alter müssen während dieser Zeit ein Kondom für Männer plus Spermizid verwenden. Die Beendigung der Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt sollte mit einem verantwortlichen Arzt besprochen werden. Periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Auch Patientinnen sollten während dieser Zeit auf das Stillen verzichten.
• Männliche Patienten mit einer gebärfähigen Partnerin Nicht sterilisierte männliche Patienten, die nicht abstinent sind und beabsichtigen, mit einer gebärfähigen Partnerin sexuell aktiv zu sein, müssen ab dem Zeitpunkt des Screenings während der gesamten Dauer der Behandlung ein Kondom für Männer plus Spermizid verwenden Behandlung und der Auswaschphase (90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie). Periodische Abstinenz, Rhythmusmethode und Entzugsmethode sind jedoch keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Männliche Patienten sollten während dieser Zeit auf eine Samenspende verzichten.

Auch Partnerinnen (im gebärfähigen Alter) männlicher Patienten müssen während dieser Zeit eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden (Tabelle 2).

Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als diejenigen, die nicht chirurgisch steril (dh bilaterale Salpingektomie, bilaterale Ovarektomie oder vollständige Hysterektomie) oder postmenopausal sind.

Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

• Frauen
• Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menses vor >1 Jahr.

Hochwirksame Verhütungsmethoden, definiert als solche, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Versagensrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führen, sind in Tabelle 2 beschrieben. Beachten Sie, dass einige Verhütungsmethoden nicht als sehr wirksam gelten (z. Kondome für Männer oder Frauen mit oder ohne Spermizid; weibliche Kappe, Diaphragma oder Schwamm mit oder ohne Spermizid; nicht kupferhaltiges Intrauterinpessar; orale hormonale Kontrazeptiva, die nur Gestagene enthalten, wenn die Hemmung des Eisprungs nicht die primäre Wirkungsweise ist [ausgenommen Cerazette/Desogestrel, das als hochwirksam gilt]; und dreiphasige kombinierte orale Kontrazeptiva).

• Kupfer-T-Intrauterinpessar
• Levonorgestrel-freisetzendes intrauterines System (z. B. Mirena®)a
• Implantate: Etonogestrel-freisetzende Implantate: z.B. Implanon® oder Norplant®
• Intravaginal: Ethinylestradiol/Etonogestrel-freisetzende intravaginale Vorrichtungen: z. NuvaRing®
• Injektion: Medroxyprogesteron Injektion: z.B. Depo-Provera®
• Kombinierte Pille: Normale und niedrig dosierte kombinierte orale Verhütungspille

• Pflaster: Norelgestromin/Ethinylestradiol freisetzendes transdermales System: z. Ortho Evra® Minipillc: Antibabypille auf Progesteronbasis mit Desogestrel: Cerazette® ist derzeit die einzige hochwirksame Antibabypille auf Progesteronbasis

  • Alle Begleiterkrankungen oder -zustände, die die Durchführung der Studie beeinträchtigen könnten oder die nach Ansicht des Prüfarztes ein inakzeptables Risiko für den Studienteilnehmer darstellen würden
  • Kontraindikationen für Y-90 SIRT gemäß Beurteilung durch den behandelnden interventionellen Radiologen (z. B. signifikante vaskuläre Drainage des Tumors zur Lunge, die das Potenzial für pulmonale Toxizität erhöht)
  • Unwilligkeit oder Unfähigkeit, das Studienprotokoll einzuhalten
  • Geschichte der allogenen Organtransplantation.

  • Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
    • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
    • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
    • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
    • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
  • Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
  • Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche
  • Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß der örtlichen Praxis umfasst

  • Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
    • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die Prednison oder dessen Äquivalent nicht überschreiten dürfen
    • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)
  • Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von IP.
  • Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
  • Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.