Y-90 com Durvalumabe/Gem/Cis em Colângio Intra-hepático

Critério de inclusão:

• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um TCLE por escrito para o estudo
• Participantes do sexo masculino e feminino com pelo menos 18 anos de idade no momento da assinatura do ICF
• Colangiocarcinoma intra-hepático metastático ou não ressecável localmente avançado confirmado histologicamente ou citologicamente; pelo menos uma lesão intra-hepática deve estar presente
• Doença mensurável ou avaliável radiograficamente por TC ou RM de acordo com os critérios RECIST v1.1
• Estado de desempenho ECOG ≤1
• Peso corporal >30 kg
• Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas

• Os participantes devem ter função medular adequada, conforme definido abaixo:

  • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,0 ​​× 109 /L
  • Contagem de plaquetas ≥75 × 109/L

• Os participantes devem ter função renal adequada, conforme definido abaixo:

  • Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL OU
  • Depuração de creatinina medida (CL) >40 mL/min ou CL de creatinina calculada >40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina

• Os participantes devem ter função hepática adequada conforme definido abaixo:

  • Bilirrubina ≤1,5 ​​x LSN
  • ALT ≤ 2,5 x LSN, a menos que haja metástases hepáticas, caso em que deve ser ≤ 5x LSN
  • AST ≤ 2,5 x LSN, a menos que haja metástases hepáticas, caso em que deve ser ≤ 5x LSN
  • Isso não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com seu médico

  • Sem história conhecida de infecção ativa por HBV ou HCV.

    • Nota: Os participantes com hepatite C que foram clinicamente curados, definidos como ausência persistente de RNA de hepatite C detectada pelo teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) no soro 12 semanas após a conclusão do tratamento antiviral, são elegíveis para este estudo
    • Nota: Os participantes com histórico de infecção por hepatite B que estão atualmente em terapia de supressão viral são elegíveis para inscrição
• Estudos de coagulação adequados, conforme demonstrado pelo tempo de protrombina (PT) e tromboplastina parcial (PTT) dentro dos limites normais (

• Participantes com vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido em terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo, desde que os seguintes critérios sejam atendidos:

  • A HAART não interage ou tem toxicidades sobrepostas com a medicação do estudo, a critério do provedor de tratamento
  • A contagem de CD4 é ≥350 células/uL, a carga viral é indetectável e não está tomando medicamentos proibidos de interação com o citocromo (CYP)
  • Provável sobrevivência a longo prazo com HIV se o câncer não estivesse presente
  • Estável em um regime HAART por ≥4 semanas e disposto a aderir ao seu regime HAART com sobreposição mínima de toxicidade e interações medicamentosas com os agentes experimentais neste estudo
  • HIV não é multirresistente
  • Tomar medicação e/ou receber terapia antirretroviral que não interaja ou tenha toxicidades sobrepostas com a medicação do estudo

Critério de exclusão:

• Doença ressecável cirurgicamente na inscrição
• Diagnóstico histológico ou citologicamente confirmado de carcinoma hepatocelular primário ou adenocarcinoma misto/carcinoma hepatocelular
• Recebeu quimioterapia sistêmica prévia e/ou radioterapia para colangiocarcinoma intra-hepático. Ressecção cirúrgica prévia e quimioterapia adjuvante ou quimiorradioterapia são permitidas se tiverem decorrido mais de 6 meses desde a última dose de tratamento e se o tumor for passível de Y-90 SIRT
• Tratamento prévio com anti-PD-1, anti-PD-L, incluindo anticorpo durvalumabe ou qualquer outro tratamento medicamentoso direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de checkpoint

• Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses após a triagem:

  • Insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA)
  • Infarto do miocárdio, angina pectoris instável ou doença arterial coronariana sintomática
  • Arritmia instável
  • AVC a ataque isquêmico transitório
• Malignidades prévias, exceto câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ ou qualquer outro câncer do qual o indivíduo esteja livre de doença por pelo menos 3 anos
• Doença pulmonar obstrutiva crônica grave ou outra com hipoxemia basal crônica devido ao potencial de broncoespasmo induzido por gencitabina e/ou pneumonite induzida por durvalumabe
• Cirurgia de grande porte (que não seja diagnóstica) dentro de 4 semanas do dia 1 do tratamento do estudo
• Infecção bacteriana, viral ou fúngica ativa, não controlada ou não tratada que requer terapia sistêmica
• HIV, HBV ou HCV ativo e não tratado
• Indivíduos que participaram de outro estudo experimental de medicamento ou dispositivo nas 4 semanas anteriores ao registro no estudo.

As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque a cisplatina é um agente de classe D com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como a cisplatina está presente no leite materno e há um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com cisplatina, a amamentação deve ser descontinuada antes da entrada no estudo. Os indivíduos e seus parceiros sexuais incluídos no estudo devem concordar com a contracepção. As seguintes restrições se aplicam enquanto o paciente estiver recebendo o tratamento do estudo e nos horários especificados antes e depois:

• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar As pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar que não estão abstinentes e pretendem ser sexualmente ativas com um parceiro não esterilizado devem usar pelo menos 1 método contraceptivo altamente eficaz (Tabela 2) desde o momento da triagem até o total duração do tratamento medicamentoso e o período de washout (90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumabe). Os parceiros masculinos não esterilizados de uma paciente com potencial para engravidar devem usar preservativo masculino e espermicida durante todo este período. A interrupção do controle de natalidade após esse ponto deve ser discutida com um médico responsável. A abstinência periódica, o método do ritmo e o método da abstinência não são métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade. Pacientes do sexo feminino também devem abster-se de amamentar durante este período.
• Pacientes do sexo masculino com parceira com potencial para engravidar Pacientes do sexo masculino não esterilizados que não estão abstinentes e pretendem ser sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem usar preservativo masculino mais espermicida desde o momento da triagem até a duração total do medicamento tratamento e o período de washout da droga (90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumabe). No entanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos de contracepção aceitáveis. Pacientes do sexo masculino devem abster-se de doar esperma durante esse período.

As parceiras (com potencial para engravidar) de pacientes do sexo masculino também devem usar um método contraceptivo altamente eficaz durante esse período (Tabela 2).

Mulheres com potencial para engravidar são definidas como aquelas que não são cirurgicamente estéreis (ou seja, salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa) ou pós-menopausa.

As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

• Mulheres
• Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás.

Os métodos contraceptivos altamente eficazes, definidos como aqueles que resultam em baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usados ​​de forma consistente e correta, são descritos na Tabela 2. Observe que alguns métodos contraceptivos não são considerados altamente eficazes (por exemplo, preservativo masculino ou feminino com ou sem espermicida; touca, diafragma ou esponja feminina com ou sem espermicida; dispositivo intrauterino sem cobre; pílulas anticoncepcionais hormonais orais contendo apenas progestagênio em que a inibição da ovulação não é o principal modo de ação [excluindo Cerazette/desogestrel, que é considerado altamente eficaz]; e pílulas anticoncepcionais orais combinadas trifásicas).

• Dispositivo intrauterino de cobre T
• Sistema intrauterino liberador de levonorgestrel (por exemplo, Mirena®)a
• Implantes: Implantes de liberação de etonogestrel: por ex. Implanon® ou Norplant®
• Intravaginal: Dispositivos intravaginais de liberação de etinilestradiol/etonogestrel: por ex. NuvaRing®
• Injeção: Injeção de medroxiprogesterona: por ex. Depo-Provera®
• Pílula combinada: pílula anticoncepcional oral combinada de dose normal e baixa

• Adesivo: sistema transdérmico liberador de norelgestromina/etinilestradiol: por ex. Ortho Evra® Minipillc: Pílula anticoncepcional oral à base de progesterona usando desogestrel: Cerazette® é atualmente a única pílula altamente eficaz à base de progesterona

  • Qualquer doença ou condição concomitante que possa interferir na condução do estudo ou que, a critério do investigador, represente um risco inaceitável para o sujeito do estudo
  • Contra-indicações para Y-90 SIRT por avaliação do radiologista intervencionista (por exemplo, drenagem vascular significativa do tumor para o pulmão que aumenta o potencial de toxicidade pulmonar)
  • Falta de vontade ou incapacidade de cumprir o protocolo do estudo
  • Histórico de transplante alogênico de órgãos.

  • Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

    • Pacientes com vitiligo ou alopecia
    • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
    • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
    • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
    • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
  • Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito
  • História de imunodeficiência primária ativa
  • Infecção ativa incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local

  • Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe. As seguintes são exceções a este critério:

    • Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
    • Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam a prednisona ou seu equivalente
    • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
  • Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP.
  • Doentes do sexo feminino que estejam grávidas ou a amamentar ou doentes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não pretendam utilizar um controlo de natalidade eficaz desde o rastreio até 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumab.
  • Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.