Y-90 Con Durvalumab/Gem/Cis nel colangio intraepatico

Criterio di inclusione:

• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un ICF scritto per lo studio
• Partecipanti di sesso maschile e femminile di almeno 18 anni di età al momento della firma dell'ICF
• Colangiocarcinoma intraepatico localmente avanzato non resecabile o metastatico confermato istologicamente o citologicamente; deve essere presente almeno una lesione intraepatica
• Malattia radiograficamente misurabile o valutabile mediante TC o RM secondo i criteri RECIST v1.1
• Performance status ECOG ≤1
• Peso corporeo >30 kg
• Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzione del midollo come definito di seguito:

  • Emoglobina ≥9,0 g/dL
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,0 ​​× 109 /L
  • Conta piastrinica ≥75 × 109/L

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità renale come definito di seguito:

  • Creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dL OPPURE
  • Clearance della creatinina misurata (CL) >40 mL/min o CL creatinina calcolata >40 mL/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità epatica come definito di seguito:

  • Bilirubina ≤1,5 ​​x ULN
  • ALT ≤ 2,5 x ULN a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤5 x ULN
  • AST ≤ 2,5 x ULN a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤5 x ULN
  • Questo non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo in consultazione con il proprio medico

  • Nessuna storia nota di infezione attiva da HBV o HCV.

    • Nota: i partecipanti con epatite C che sono stati clinicamente curati, definita come persistente assenza di RNA dell'epatite C rilevata dal test di reazione a catena della polimerasi (PCR) nel siero 12 settimane dopo aver completato il trattamento antivirale, sono idonei per questo studio
    • Nota: i partecipanti con una storia di infezione da epatite B che sono attualmente in terapia soppressiva virale sono idonei per l'iscrizione
• Adeguati studi di coagulazione come dimostrato dal tempo di protrombina (PT) e di tromboplastina parziale (PTT) entro i limiti normali (

• I partecipanti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto in terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono idonei per questo studio, a condizione che siano soddisfatti i seguenti criteri:

  • HAART non interagisce o presenta tossicità sovrapposte con il farmaco in studio, a discrezione del fornitore del trattamento
  • La conta dei CD4 è ≥350 cellule/uL, la carica virale non è rilevabile e non si assumono farmaci proibiti che interagiscono con il citocromo (CYP)
  • Probabile sopravvivenza a lungo termine con l'HIV se il cancro non fosse presente
  • Stabile su un regime HAART per ≥4 settimane e disposto ad aderire al proprio regime HAART con minima tossicità sovrapposta e interazioni farmacologiche con gli agenti sperimentali in questo studio
  • L'HIV non è resistente a più farmaci
  • Assunzione di farmaci e/o terapia antiretrovirale che non interagisce o presenta tossicità sovrapposte con il farmaco in studio

Criteri di esclusione:

• Malattia resecabile chirurgicamente all'arruolamento
• Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di carcinoma epatocellulare primario o adenocarcinoma misto/carcinoma epatocellulare
• - Ricevuto precedente chemioterapia sistemica e/o radioterapia per colangiocarcinoma intraepatico. È consentita una precedente resezione chirurgica e chemioterapia o chemioradioterapia adiuvante se sono trascorsi più di 6 mesi dall'ultima dose di trattamento e se il tumore è suscettibile di Y-90 SIRT
• Precedente trattamento con anti-PD-1, anti-PD-L, incluso l'anticorpo durvalumab, o qualsiasi altro trattamento farmacologico mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint

• Uno dei seguenti entro 6 mesi dallo screening:

  • Insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA).
  • Infarto del miocardio, angina pectoris instabile o malattia coronarica sintomatica
  • Aritmia instabile
  • Ictus ad attacco ischemico transitorio
• Precedenti tumori maligni, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato, del cancro in situ o di qualsiasi altro cancro da cui il soggetto è libero da malattia da almeno 3 anni
• Grave malattia polmonare cronica ostruttiva o di altro tipo con ipossiemia cronica al basale a causa del potenziale broncospasmo indotto da gemcitabina e/o polmonite indotta da durvalumab
• Chirurgia maggiore (diversa da quella diagnostica) entro 4 settimane dal giorno 1 del trattamento in studio
• Infezione batterica, virale o fungina attiva, incontrollata o non trattata che richiede una terapia sistemica
• HIV, HBV o HCV attivo, non trattato
• - Soggetti che hanno partecipato a un altro studio sperimentale su farmaci o dispositivi entro 4 settimane prima della registrazione allo studio.

Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché il cisplatino è un agente di classe D con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché il cisplatino è presente nel latte materno e vi è un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con cisplatino, l'allattamento al seno deve essere interrotto prima dell'ingresso nello studio. I soggetti e i loro partner sessuali inseriti nello studio devono accettare la contraccezione. Le seguenti restrizioni si applicano mentre il paziente sta ricevendo il trattamento in studio e per gli orari specificati prima e dopo:

• Pazienti di sesso femminile in età fertile Le pazienti di sesso femminile in età fertile che non sono astinenti e intendono essere sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono utilizzare almeno 1 metodo contraccettivo altamente efficace (Tabella 2) dal momento dello screening per tutto il totale durata del trattamento farmacologico e periodo di sospensione del farmaco (90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia). I partner maschi non sterilizzati di una paziente di sesso femminile in età fertile devono utilizzare preservativo maschile più spermicida per tutto questo periodo. La cessazione del controllo delle nascite dopo questo punto dovrebbe essere discussa con un medico responsabile. L'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi accettabili di controllo delle nascite. Le pazienti di sesso femminile dovrebbero anche astenersi dall'allattare durante questo periodo.
• Pazienti di sesso maschile con una partner di sesso femminile in età fertile I pazienti di sesso maschile non sterilizzati che non sono astinenti e intendono essere sessualmente attivi con una partner di sesso femminile in età fertile devono utilizzare un preservativo maschile più spermicida dal momento dello screening per tutta la durata del farmaco trattamento e il periodo di sospensione del farmaco (90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia). Tuttavia, l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. I pazienti di sesso maschile dovrebbero astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo.

Anche le partner di sesso femminile (in età fertile) di pazienti di sesso maschile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante questo periodo (Tabella 2).

Le donne in età fertile sono definite come quelle che non sono chirurgicamente sterili (ossia, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa) o in post-menopausa.

Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

• Donne
• Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni > 1 anno fa.

I metodi contraccettivi altamente efficaci, definiti come quelli che si traducono in un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se usati in modo coerente e corretto, sono descritti nella Tabella 2. Si noti che alcuni metodi contraccettivi non sono considerati altamente efficaci (ad es. preservativo maschile o femminile con o senza spermicida; cappuccio femminile, diaframma o spugna con o senza spermicida; dispositivo intrauterino non contenente rame; pillole contraccettive ormonali orali a base di solo progestinico in cui l'inibizione dell'ovulazione non è la modalità d'azione principale [escludendo Cerazette/desogestrel che è considerato altamente efficace]; contraccettivi orali combinati trifasici).

• Dispositivo intrauterino Copper T
• Sistema intrauterino a rilascio di levonorgestrel (ad es. Mirena®)a
• Impianti: impianti a rilascio di etonogestrel: ad es. Implanon® o Norplant®
• Intravaginali: dispositivi intravaginali a rilascio di etinilestradiolo/etonogestrel: ad es. NuvaRing®
• Iniezione: iniezione di medrossiprogesterone: ad es. Depo-Provera®
• Pillola combinata: pillola contraccettiva orale combinata a dose normale e bassa

• Cerotto: sistema transdermico a rilascio di norelgestromina/etinilestradiolo: ad es. Ortho Evra® Minipillc: pillola contraccettiva orale a base di progesterone che utilizza desogestrel: Cerazette® è attualmente l'unica pillola altamente efficace a base di progesterone

  • Qualsiasi malattia o condizione concomitante che potrebbe interferire con la conduzione dello studio o che, a scelta dello sperimentatore, rappresenterebbe un rischio inaccettabile per il soggetto nello studio
  • Controindicazioni alla SIRT con Y-90 per valutazione da parte del radiologo interventista (ad es. significativo drenaggio vascolare del tumore al polmone che aumenta il potenziale di tossicità polmonare)
  • Riluttanza o incapacità di rispettare il protocollo di studio
  • Storia del trapianto di organi allogenici.

  • Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

    • Pazienti con vitiligine o alopecia
    • Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
    • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
    • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
    • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
  • Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto
  • Storia di immunodeficienza primaria attiva
  • Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale

  • Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab. Fanno eccezione a questo criterio:

    • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
    • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a quelle del prednisone o suo equivalente
    • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)
  • Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante la somministrazione di IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.
  • Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia.
  • Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.