Y-90 Med Durvalumab/Gem/Cis i Intrahepatisk Cholangio

Inklusionskriterier:

• Förmåga att förstå och vilja att underteckna en skriftlig ICF för studien
• Manliga och kvinnliga deltagare som är minst 18 år gamla vid tidpunkten för undertecknandet av ICF
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftat lokalt avancerat ooperbart eller metastatiskt intrahepatiskt kolangiokarcinom; minst en intrahepatisk lesion måste finnas
• Radiografiskt mätbar eller utvärderbar sjukdom med CT eller MRI enligt RECIST v1.1 kriterier
• ECOG-prestandastatus ≤1
• Kroppsvikt >30 kg
• Måste ha en förväntad livslängd på minst 12 veckor

• Deltagare måste ha adekvat märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Hemoglobin ≥9,0 g/dL
  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,0 ​​× 109 /L
  • Trombocytantal ≥75 × 109/L

• Deltagarna måste ha adekvat njurfunktion enligt definitionen nedan:

  • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL ELLER
  • Uppmätt kreatininclearance (CL) >40 ml/min eller beräknat kreatinin CL >40 ml/min med Cockcroft-Gault formeln (Cockcroft och Gault 1976) eller genom 24-timmars urinuppsamling för bestämning av kreatininclearance

• Deltagare måste ha adekvat leverfunktion enligt definitionen nedan:

  • Bilirubin ≤1,5 ​​x ULN
  • ALT ≤ 2,5 x ULN om inte levermetastaser förekommer, i vilket fall måste det vara ≤5x ULN
  • ASAT ≤ 2,5 x ULN om inte levermetastaser finns, i vilket fall måste det vara ≤5x ULN
  • Detta kommer inte att gälla patienter med bekräftat Gilberts syndrom (ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi som huvudsakligen är okonjugerad i frånvaro av hemolys eller leverpatologi), som endast kommer att tillåtas i samråd med sin läkare

  • Ingen känd historia av aktiv HBV- eller HCV-infektion.

    • Obs: Deltagare med hepatit C som har blivit kliniskt botade, definierad som ihållande frånvaro av hepatit C RNA som detekterats med polymeraskedjereaktion (PCR) test i serum 12 veckor efter avslutad antiviral behandling, är berättigade till denna studie
    • Obs: Deltagare med en historia av hepatit B-infektion som för närvarande går på viral suppressiv terapi är berättigade till inskrivning
• Adekvata koagulationsstudier som påvisats av protrombin (PT) och partiell tromboplastin (PTT) tid inom normala gränser (

• Deltagare med känt humant immunbristvirus (HIV) på effektiv högaktiv antiretroviral terapi (HAART) med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är berättigade till denna studie, så länge som följande kriterier är uppfyllda:

  • HAART interagerar inte med eller har överlappande toxicitet med studiemedicinering, enligt den behandlande leverantörens bedömning
  • CD4-antalet är ≥350 celler/uL, virusmängden kan inte upptäckas och tar inte förbjudna cytokrom (CYP)-interagerande läkemedel
  • Trolig långtidsöverlevnad med HIV om cancer inte var närvarande
  • Stabil på en HAART-regim i ≥4 veckor och villiga att följa sin HAART-regim med minimal överlappande toxicitet och läkemedelsinteraktioner med de experimentella medlen i denna studie
  • HIV är inte multiresistent
  • Tar medicin och/eller får antiretroviral behandling som inte interagerar eller har överlappande toxicitet med studiemedicinen

Exklusions kriterier:

• Kirurgiskt resektabel sjukdom vid inskrivning
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av primärt hepatocellulärt karcinom eller blandat adenokarcinom/hepatocellulärt karcinom
• Fick tidigare systemisk kemoterapi och/eller strålbehandling för intrahepatisk kolangiokarcinom. Tidigare kirurgisk resektion och adjuvant kemoterapi eller kemoradioterapi är tillåtet om mer än 6 månader har förflutit sedan sista behandlingsdosen och om tumören är mottaglig för Y-90 SIRT
• Tidigare behandling med anti-PD-1, anti-PD-L, inklusive antikropp mot durvalumab, eller någon annan läkemedelsbehandling som specifikt inriktar sig på samstimulering av T-celler eller checkpoint-vägar

• Något av följande inom 6 månader efter screening:

  • New York Heart Association (NYHA) Klass III eller IV hjärtsvikt
  • Hjärtinfarkt, instabil angina pectoris eller symptomatisk kranskärlssjukdom
  • Instabil arytmi
  • Stroke till övergående ischemisk attack
• Tidigare maligniteter, förutom adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, in-situ cancer eller någon annan cancer från vilken patienten har varit sjukdomsfri i minst 3 år
• Allvarlig kronisk obstruktiv eller annan lungsjukdom med kronisk hypoxemi vid baslinjen på grund av risk för gemcitabin-inducerad bronkospasm och/eller durvalumab-inducerad pneumonit
• Större operation (annat än diagnostisk) inom 4 veckor efter studiebehandling dag 1
• Aktiv, okontrollerad eller obehandlad bakterie-, virus- eller svampinfektion som kräver systemisk terapi
• Aktiv, obehandlad HIV, HBV eller HCV
• Försökspersoner som har deltagit i en annan läkemedels- eller enhetsstudie inom 4 veckor före studieregistreringen.

Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom cisplatin är ett medel av klass D med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom cisplatin finns i bröstmjölk och det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med cisplatin, bör amning avbrytas innan studien påbörjas. Försökspersoner och deras sexpartners som deltar i studien måste gå med på preventivmedel. Följande begränsningar gäller medan patienten får studiebehandling och under de angivna tiderna före och efter:

• Kvinnliga fertila patienter Kvinnliga fertila patienter som inte är abstinenta och som avser att vara sexuellt aktiva med en icke steriliserad manlig partner måste använda minst en mycket effektiv preventivmetod (tabell 2) från screeningtillfället genom hela den totala varaktigheten av läkemedelsbehandlingen och läkemedlets tvättperiod (90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi). Icke-steriliserade manliga partner till en kvinnlig patient i fertil ålder måste använda manlig kondom plus spermiedödande medel under denna period. Upphörande av preventivmedel efter denna punkt bör diskuteras med en ansvarig läkare. Periodisk abstinens, rytmmetoden och abstinensmetoden är inte acceptabla metoder för preventivmedel. Kvinnliga patienter bör också avstå från att amma under denna period.
• Manliga patienter med en kvinnlig partner i fertil ålder Icke-steriliserade manliga patienter som inte är abstinenta och avser att vara sexuellt aktiva med en kvinnlig partner i fertil ålder måste använda en manlig kondom plus spermiedödande medel från tidpunkten för screening under hela läkemedlets varaktighet behandling och läkemedlets tvättperiod (90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi). Periodisk abstinens, rytmmetoden och abstinensmetoden är dock inte acceptabla preventivmedel. Manliga patienter bör avstå från spermiedonation under denna period.

Kvinnliga partner (i fertil ålder) till manliga patienter måste också använda en mycket effektiv preventivmetod under denna period (tabell 2).

Kvinnor i fertil ålder definieras som de som inte är kirurgiskt sterila (dvs. bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi eller fullständig hysterektomi) eller postmenopausala.

Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:

• Kvinnor
• Kvinnor ≥50 år skulle betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste menstruation för mer än 1 år sedan, haft kemoterapiinducerad klimakteriet med sista menopausen. mens för >1 år sedan.

Mycket effektiva preventivmetoder, definierade som sådana som resulterar i en låg misslyckandefrekvens (dvs mindre än 1 % per år) när de används konsekvent och korrekt beskrivs i Tabell 2. Observera att vissa preventivmetoder inte anses vara särskilt effektiva (t.ex. manlig eller kvinnlig kondom med eller utan spermiedödande medel; honhatt, diafragma eller svamp med eller utan spermiedödande medel; icke-kopparinnehållande intrauterin anordning; orala hormonella p-piller som endast innehåller gestagen där hämning av ägglossning inte är det primära verkningssättet [exklusive Cerazette/desogestrel som anses vara mycket effektivt]; och trefasiska kombinerade p-piller).

• Koppar T intrauterin enhet
• Levonorgestrel-frisättande intrauterint system (t.ex. Mirena®)a
• Implantat: Etonogestrel-frisättande implantat: t.ex. Implanon® eller Norplant®
• Intravaginal: Etinylestradiol/etonogestrel-frisättande intravaginala anordningar: t.ex. NuvaRing®
• Injektion: Medroxiprogesteroninjektion: t.ex. Depo-Provera®
• Kombinerat p-piller: Normalt och lågdos kombinerat p-piller

• Plåster: Norelgestromin/etinylestradiol-frisättande transdermalt system: t.ex. Ortho Evra® Minipillc: Progesteronbaserad p-piller som använder desogestrel: Cerazette® är för närvarande den enda högeffektiva progesteronbaserade

  • Varje samtidig sjukdom eller tillstånd som skulle kunna störa genomförandet av studien, eller som enligt utredarens val skulle utgöra en oacceptabel risk för försökspersonen i studien
  • Kontraindikationer för Y-90 SIRT per bedömning av behandlande radiolog (t.ex. betydande vaskulär dränering av tumören till lungan som ökar risken för lungtoxicitet)
  • Ovilja eller oförmåga att följa studieprotokollet
  • Historik om allogen organtransplantation.

  • Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangiit, Graves' sjukdom reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc]). Följande är undantag från detta kriterium:

    • Patienter med vitiligo eller alopeci
    • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabila på hormonersättning
    • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
    • Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren
    • Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet
  • Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk sjukdom som skulle/social sjukdom begränsa överensstämmelse med studiekrav, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke
  • Historik med aktiv primär immunbrist
  • Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och röntgenfynd och TB-testning i linje med lokal praxis

  • Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab. Följande är undantag från detta kriterium:

    • Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
    • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte överstiger prednison eller motsvarande
    • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering)
  • Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av IP. Obs: Patienter, om de är inskrivna, bör inte få levande vaccin när de får IP och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IP.
  • Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi.
  • Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen.