Y-90 Z Durwalumabem/Gem/Cis w Cholangio wewnątrzwątrobowym

Kryteria przyjęcia:

• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego ICF dla badania
• Uczestnicy płci męskiej i żeńskiej w wieku co najmniej 18 lat w momencie podpisania ICF
• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie, miejscowo zaawansowany, nieoperacyjny lub przerzutowy wewnątrzwątrobowy rak dróg żółciowych; musi być obecna co najmniej jedna zmiana wewnątrzwątrobowa
• Choroba mierzalna radiologicznie lub możliwa do oceny za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego zgodnie z kryteriami RECIST v1.1
• Stan sprawności ECOG ≤1
• Masa ciała >30 kg
• Musi mieć oczekiwaną długość życia co najmniej 12 tygodni

• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Hemoglobina ≥9,0 g/dl
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,0 ​​× 109 /l
  • Liczba płytek krwi ≥75 × 109/l

• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią czynność nerek, jak zdefiniowano poniżej:

  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 mg/dL LUB
  • Zmierzony klirens kreatyniny (CL) >40 ml/min lub obliczony CL kreatyniny >40 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub poprzez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny

• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią czynność wątroby, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bilirubina ≤1,5 ​​x GGN
  • AlAT ≤ 2,5 x GGN, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w takim przypadku musi być ≤5 x GGN
  • AspAT ≤ 2,5 x GGN, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w takim przypadku musi być ≤5 x GGN
  • Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy będą dopuszczani wyłącznie po konsultacji z lekarzem

  • Brak znanej historii aktywnego zakażenia HBV lub HCV.

    • Uwaga: Do badania kwalifikują się uczestnicy z zapaleniem wątroby typu C, którzy zostali klinicznie wyleczeni, co definiuje się jako utrzymujący się brak RNA wirusa zapalenia wątroby typu C wykryty w teście reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) w surowicy 12 tygodni po zakończeniu leczenia przeciwwirusowego
    • Uwaga: Uczestnicy z historią zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, którzy są obecnie w trakcie terapii przeciwwirusowej, kwalifikują się do rejestracji
• Odpowiednie badania krzepnięcia wykazane na podstawie czasu protrombinowego (PT) i częściowej tromboplastyny ​​(PTT) w granicach normy (

• Uczestnicy z rozpoznanym ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (HAART) z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy kwalifikują się do tego badania, o ile spełniają następujące kryteria:

  • HAART nie wchodzi w interakcje z badanym lekiem ani nie ma nakładających się toksyczności z badanym lekiem, według uznania świadczeniodawcy
  • Liczba CD4 wynosi ≥350 komórek/ul, miano wirusa jest niewykrywalne i nie przyjmuje zabronionych leków wchodzących w interakcje z cytochromem (CYP)
  • Prawdopodobne długoterminowe przeżycie z HIV, gdyby rak nie był obecny
  • Stabilni na schemacie HAART przez ≥4 tygodnie i chętni do przestrzegania swojego schematu HAART z minimalną nakładającą się toksycznością i interakcjami lek-lek ze środkami eksperymentalnymi w tym badaniu
  • HIV nie jest odporny na wiele leków
  • Przyjmowanie leków i/lub leczenie przeciwretrowirusowe, które nie wchodzi w interakcje lub nie ma toksyczności pokrywającej się z badanym lekiem

Kryteria wyłączenia:

• Chirurgicznie resekcyjna choroba przy rejestracji
• Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie pierwotnego raka wątrobowokomórkowego lub mieszanego gruczolakoraka/raka wątrobowokomórkowego
• Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową chemioterapię i/lub radioterapię z powodu wewnątrzwątrobowego raka dróg żółciowych. Dopuszczalna jest wcześniejsza resekcja chirurgiczna i uzupełniająca chemioterapia lub chemioradioterapia, jeśli od podania ostatniej dawki leku upłynęło więcej niż 6 miesięcy i jeśli guz jest podatny na Y-90 SIRT
• Wcześniejsze leczenie anty-PD-1, anty-PD-L, w tym przeciwciałem durwalumab lub jakimkolwiek innym leczeniem ukierunkowanym specyficznie na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych

• Którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego:

  • Niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA).
  • Zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna lub objawowa choroba wieńcowa
  • Niestabilna arytmia
  • Udar do przejściowego ataku niedokrwiennego
• Wcześniejsze nowotwory złośliwe, z wyjątkiem odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, raka in situ lub innego nowotworu, od którego pacjent nie chorował przez co najmniej 3 lata
• Ciężka przewlekła obturacyjna lub inna choroba płuc z przewlekłą wyjściową hipoksemią z powodu potencjalnego skurczu oskrzeli wywołanego gemcytabiną i (lub) zapalenia płuc wywołanego durwalumabem
• Duży zabieg chirurgiczny (inny niż diagnostyczny) w ciągu 4 tygodni od pierwszego dnia leczenia w ramach badania
• Aktywna, niekontrolowana lub nieleczona infekcja bakteryjna, wirusowa lub grzybicza wymagająca leczenia ogólnoustrojowego
• Aktywny, nieleczony HIV, HBV lub HCV
• Osoby, które brały udział w innym badaniu eksperymentalnym dotyczącym leku lub urządzenia w ciągu 4 tygodni przed rejestracją badania.

Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ cisplatyna jest lekiem klasy D o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ cisplatyna jest obecna w mleku matki i istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki cisplatyną, karmienie piersią należy przerwać przed włączeniem do badania. Pacjenci i ich partnerzy seksualni włączeni do badania muszą wyrazić zgodę na antykoncepcję. Następujące ograniczenia mają zastosowanie w czasie, gdy pacjent otrzymuje badany lek oraz przez określony czas przed i po:

• Pacjentki w wieku rozrodczym Pacjentki w wieku rozrodczym, które nie zachowują abstynencji i zamierzają współżyć seksualnie z niesterylnym partnerem, muszą stosować co najmniej 1 wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (tab. 2) od momentu badania przesiewowego przez cały czas trwania leczenia farmakologicznego i okres wymywania leku (90 dni po ostatniej dawce durwalumabu w monoterapii). Niesterylizowani partnerzy pacjentki w wieku rozrodczym muszą przez cały ten okres stosować prezerwatywę dla mężczyzn i środek plemnikobójczy. Odstawienie antykoncepcji po tym okresie powinno być omówione z odpowiedzialnym lekarzem. Okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń. W tym okresie pacjentki powinny również powstrzymać się od karmienia piersią.
• Pacjenci płci męskiej z partnerką zdolną do zajścia w ciążę Pacjenci niesterylizowani płci męskiej, którzy nie zachowują abstynencji i zamierzają współżyć seksualnie z partnerką zdolną do zajścia w ciążę, muszą stosować prezerwatywę męską i środek plemnikobójczy od momentu badania przesiewowego przez cały czas trwania leku leczenia i okresu wypłukiwania leku (90 dni po ostatniej dawce durwalumabu w monoterapii). Jednak okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. W tym okresie pacjenci płci męskiej powinni powstrzymać się od oddawania nasienia.

Partnerki (w wieku rozrodczym) pacjentów płci męskiej również muszą w tym okresie stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (tab. 2).

Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako te, które nie są chirurgicznie bezpłodne (tj. po obustronnej resekcji jajowodu, obustronnej resekcji jajników lub całkowitej histerektomii) lub po menopauzie.

Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

• Kobiety
• Kobiety w wieku ≥50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką >1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką miesiączka > rok temu.

W Tabeli 2 opisano wysoce skuteczne metody antykoncepcji, zdefiniowane jako takie, które dają niski wskaźnik niepowodzeń (tj. mniej niż 1% rocznie), jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo. Należy pamiętać, że niektóre metody antykoncepcji nie są uważane za wysoce skuteczne (np. prezerwatywy dla mężczyzn lub kobiet ze środkiem plemnikobójczym lub bez; kapturek żeński, diafragma lub gąbka ze środkiem plemnikobójczym lub bez; wkładka wewnątrzmaciczna niezawierająca miedzi; doustne hormonalne tabletki antykoncepcyjne zawierające tylko progestagen, w przypadku których hamowanie owulacji nie jest głównym sposobem działania [z wyjątkiem Cerazette/desogestrelu, który jest uważany za wysoce skuteczny]; i trójfazowe złożone doustne tabletki antykoncepcyjne).

• Miedziana wkładka wewnątrzmaciczna T
• System wewnątrzmaciczny uwalniający lewonorgestrel (np. Mirena®)a
• Implanty: Implanty uwalniające etonogestrel: m.in. Implanon® lub Norplant®
• Dopochwowe: wkładki dopochwowe uwalniające etynyloestradiol/etonogestrel: np. NuvaRing®
• Wstrzyknięcie: Wstrzyknięcie medroksyprogesteronu: np. Depo-Provera®
• Pigułka złożona: Złożona doustna pigułka antykoncepcyjna o normalnej i małej dawce

• Plaster: system transdermalny uwalniający norelgestromin/etynyloestradiol: m.in. Ortho Evra® Minipillc: Doustna pigułka antykoncepcyjna na bazie progesteronu z dezogestrelem: Cerazette® jest obecnie jedyną wysoce skuteczną pigułką na bazie progesteronu

  • Jakakolwiek współistniejąca choroba lub stan, który mógłby zakłócić przebieg badania lub który według uznania badacza stanowiłby niedopuszczalne ryzyko dla uczestnika badania
  • Przeciwwskazania do Y-90 SIRT na podstawie oceny przez leczącego radiologa interwencyjnego (np. znaczny drenaż naczyniowy guza do płuc, który zwiększa potencjał toksyczności płucnej)
  • Niechęć lub niezdolność do przestrzegania protokołu badania
  • Historia allogenicznych przeszczepów narządów.

  • Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

    • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
    • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii zastępczej
    • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
    • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
    • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
  • Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczać zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania, znacznie zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub upośledzać zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody
  • Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności
  • Aktywna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie fizykalne i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką

  • Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

    • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
    • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających prednizonu lub jego odpowiednika
    • Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
  • Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas otrzymywania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP.
  • Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji, od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu w monoterapii.
  • Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.