Y-90 Con Durvalumab/Gem/Cis en Colangio Intrahepático

Criterios de inclusión:

• Capacidad de comprensión y voluntad de firmar un ICF por escrito para el estudio.
• Participantes masculinos y femeninos con al menos 18 años de edad al momento de firmar el ICF
• Colangiocarcinoma intrahepático irresecable o metastásico localmente avanzado confirmado histológica o citológicamente; al menos una lesión intrahepática debe estar presente
• Enfermedad radiográficamente medible o evaluable por CT o MRI según los criterios RECIST v1.1
• Estado funcional ECOG ≤1
• Peso corporal >30 kg
• Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.

• Los participantes deben tener una función medular adecuada, como se define a continuación:

  • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,0 ​​× 109 /L
  • Recuento de plaquetas ≥75 × 109/L

• Los participantes deben tener una función renal adecuada como se define a continuación:

  • Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL O
  • Depuración de creatinina medida (CL) >40 ml/min o CL de creatinina calculada >40 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante la recolección de orina de 24 horas para determinar la depuración de creatinina

• Los participantes deben tener una función hepática adecuada como se define a continuación:

  • Bilirrubina ≤1.5 x LSN
  • ALT ≤ 2,5 x ULN a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5 x ULN
  • AST ≤ 2,5 x ULN a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5 x ULN
  • Esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con su médico.

  • Sin antecedentes conocidos de infección activa por VHB o VHC.

    • Nota: Los participantes con hepatitis C que se hayan curado clínicamente, definida como la ausencia persistente de ARN de la hepatitis C detectada mediante la prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en suero 12 semanas después de completar el tratamiento antiviral, son elegibles para este estudio.
    • Nota: Los participantes con antecedentes de infección por hepatitis B que actualmente reciben terapia de supresión viral son elegibles para la inscripción
• Estudios de coagulación adecuados como lo demuestra el tiempo de protrombina (PT) y tromboplastina parcial (PTT) dentro de los límites normales (

• Los participantes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocido en tratamiento antirretroviral de gran actividad eficaz (TARGA) con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo, siempre que se cumplan los siguientes criterios:

  • HAART no interactúa ni tiene toxicidades superpuestas con la medicación del estudio, según el criterio del proveedor tratante
  • El recuento de CD4 es ≥350 células/uL, la carga viral es indetectable y no toma medicamentos prohibidos que interactúan con el citocromo (CYP)
  • Probable supervivencia a largo plazo con VIH si el cáncer no estuviera presente
  • Estable con un régimen HAART durante ≥4 semanas y dispuesto a adherirse a su régimen HAART con toxicidad superpuesta mínima e interacciones farmacológicas con los agentes experimentales en este estudio
  • El VIH no es multirresistente
  • Tomar medicamentos y/o recibir terapia antirretroviral que no interactúe o tenga toxicidades superpuestas con el medicamento del estudio

Criterio de exclusión:

• Enfermedad resecable quirúrgicamente en el momento de la inscripción
• Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de carcinoma hepatocelular primario o adenocarcinoma/carcinoma hepatocelular mixto
• Recibió quimioterapia y/o radioterapia sistémica previa por colangiocarcinoma intrahepático. Se permite la resección quirúrgica previa y la quimioterapia o quimiorradioterapia adyuvante si han transcurrido más de 6 meses desde la última dosis de tratamiento y si el tumor es susceptible de Y-90 SIRT
• Tratamiento previo con anti-PD-1, anti-PD-L, incluido el anticuerpo durvalumab, o cualquier otro tratamiento farmacológico dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control

• Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses posteriores a la selección:

  • Insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA)
  • Infarto de miocardio, angina de pecho inestable o arteriopatía coronaria sintomática
  • arritmia inestable
  • Accidente cerebrovascular a ataque isquémico transitorio
• Neoplasias malignas previas, excepto cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer in situ o cualquier otro cáncer del que el sujeto haya estado libre de enfermedad durante al menos 3 años.
• Obstrucción crónica grave u otra enfermedad pulmonar con hipoxemia basal crónica debido a la posibilidad de broncoespasmo inducido por gemcitabina y/o neumonitis inducida por durvalumab
• Cirugía mayor (que no sea de diagnóstico) dentro de las 4 semanas del tratamiento del estudio el día 1
• Infección bacteriana, viral o fúngica activa, no controlada o no tratada que requiere terapia sistémica
• VIH, VHB o VHC activo, no tratado
• Sujetos que hayan participado en otro estudio de dispositivo o fármaco en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al registro en el estudio.

Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque el cisplatino es un agente de clase D con potencial para efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que el cisplatino está presente en la leche materna y existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con cisplatino, se debe interrumpir la lactancia antes de ingresar al estudio. Los sujetos y sus parejas sexuales ingresados ​​en el estudio deben estar de acuerdo con la anticoncepción. Se aplican las siguientes restricciones mientras el paciente recibe el tratamiento del estudio y durante los períodos especificados antes y después:

• Pacientes mujeres en edad fértil Las pacientes mujeres en edad fértil que no practican la abstinencia y tienen la intención de ser sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben usar al menos 1 método anticonceptivo altamente efectivo (Tabla 2) desde el momento de la selección durante todo el total duración del tratamiento farmacológico y el período de lavado del fármaco (90 días después de la última dosis de monoterapia con durvalumab). Las parejas masculinas no esterilizadas de una paciente en edad fértil deben usar condón masculino más espermicida durante este período. El cese del control de la natalidad después de este punto debe discutirse con un médico responsable. La abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Las pacientes femeninas también deben abstenerse de amamantar durante este período.
• Pacientes masculinos con una pareja femenina en edad fértil Los pacientes masculinos no esterilizados que no practican la abstinencia y tienen la intención de ser sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben usar un condón masculino más espermicida desde el momento de la selección hasta la duración total del fármaco tratamiento y el período de lavado del fármaco (90 días después de la última dosis de monoterapia con durvalumab). Sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los pacientes varones deben abstenerse de donar esperma durante este período.

Las parejas femeninas (en edad fértil) de pacientes masculinos también deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante este período (Tabla 2).

Las mujeres en edad fértil se definen como aquellas que no son estériles quirúrgicamente (es decir, salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa) o posmenopáusicas.

Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

• Mujeres
• Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año.

Los métodos anticonceptivos altamente efectivos, definidos como aquellos que dan como resultado una baja tasa de fallas (es decir, menos del 1% por año) cuando se usan de manera consistente y correcta, se describen en la Tabla 2. Tenga en cuenta que algunos métodos anticonceptivos no se consideran muy eficaces (p. condón masculino o femenino con o sin espermicida; capuchón femenino, diafragma o esponja con o sin espermicida; dispositivo intrauterino que no contiene cobre; píldoras anticonceptivas hormonales orales que contienen solo progestágeno cuando la inhibición de la ovulación no es el principal modo de acción [excluyendo Cerazette/desogestrel que se considera altamente efectivo]; y píldoras anticonceptivas orales combinadas trifásicas).

• Dispositivo intrauterino T de cobre
• Sistema intrauterino liberador de levonorgestrel (p. ej., Mirena®)a
• Implantes: Implantes liberadores de etonogestrel: p. Implanon® o Norplant®
• Intravaginal: Dispositivos intravaginales liberadores de etinilestradiol/etonogestrel: p. NuvaRing®
• Inyección: Inyección de medroxiprogesterona: p. Depo-Provera®
• Píldora Combinada: Píldora anticonceptiva oral combinada de dosis normal y baja

• Parche: sistema transdérmico liberador de norelgestromina/etinilestradiol: p. Ortho Evra® Minipillc: Píldora anticonceptiva oral basada en progesterona que usa desogestrel: Cerazette® es actualmente la única píldora anticonceptiva basada en progesterona altamente efectiva

  • Cualquier enfermedad o afección concomitante que pueda interferir con la realización del estudio o que, a opción del investigador, suponga un riesgo inaceptable para el sujeto del estudio.
  • Contraindicaciones para Y-90 SIRT según la evaluación realizada por el radiólogo intervencionista tratante (por ejemplo, drenaje vascular significativo del tumor al pulmón que aumenta el potencial de toxicidad pulmonar)
  • Falta de voluntad o incapacidad para cumplir con el protocolo del estudio.
  • Historia del trasplante alogénico de órganos.

  • Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

    • Pacientes con vitíligo o alopecia
    • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
    • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
    • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
    • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
  • Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento del requisito del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito
  • Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa
  • Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local)

  • Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
    • Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan la prednisona o su equivalente
    • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
  • Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.
  • Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia.
  • Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.