Y-90 Med Durvalumab/Gem/Cis i Intrahepatisk Cholangio

Inklusionskriterier:

• Evne til at forstå og villighed til at underskrive en skriftlig ICF for undersøgelsen
• Mandlige og kvindelige deltagere er mindst 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​ICF
• Histologisk eller cytologisk bekræftet lokalt fremskredent inoperabelt eller metastatisk intrahepatisk kolangiocarcinom; mindst én intrahepatisk læsion skal være til stede
• Radiografisk målbar eller evaluerbar sygdom ved CT eller MR i henhold til RECIST v1.1 kriterier
• ECOG ydeevnestatus ≤1
• Kropsvægt >30 kg
• Skal have en forventet levetid på mindst 12 uger

• Deltagerne skal have tilstrækkelig marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL
  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,0 ​​× 109 /L
  • Blodpladeantal ≥75 × 109/L

• Deltagerne skal have tilstrækkelig nyrefunktion som defineret nedenfor:

  • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL ELLER
  • Målt kreatininclearance (CL) >40 mL/min eller beregnet kreatinin CL>40 mL/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance

• Deltagerne skal have tilstrækkelig leverfunktion som defineret nedenfor:

  • Bilirubin ≤1,5 ​​x ULN
  • ALT ≤ 2,5 x ULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde det skal være ≤ 5x ULN
  • AST ≤ 2,5 x ULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde det skal være ≤5x ULN
  • Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge

  • Ingen kendt historie med aktiv HBV- eller HCV-infektion.

    • Bemærk: Deltagere med hepatitis C, som er blevet klinisk helbredt, defineret som vedvarende fravær af hepatitis C RNA påvist ved polymerase kædereaktion (PCR) test i serum 12 uger efter afsluttet antiviral behandling, er kvalificerede til denne undersøgelse
    • Bemærk: Deltagere med en historie med hepatitis B-infektion, som i øjeblikket er i viral suppressiv behandling, er berettiget til tilmelding
• Tilstrækkelige koagulationsundersøgelser som vist ved prothrombin (PT) og partiel tromboplastin (PTT) tid inden for normale grænser (

• Deltagere med kendt humant immundefektvirus (HIV) på effektiv højaktiv antiretroviral terapi (HAART) med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg, så længe følgende kriterier er opfyldt:

  • HAART interagerer ikke med eller har overlappende toksiciteter med undersøgelsesmedicin, efter den behandlende udbyders skøn
  • CD4-tal er ≥350 celler/uL, viral belastning kan ikke påvises, og tager ikke forbudt cytokrom (CYP)-interagerende medicin
  • Sandsynlig langtidsoverlevelse med HIV, hvis kræft ikke var til stede
  • Stabil på en HAART-kur i ≥4 uger og villige til at overholde deres HAART-kur med minimal overlappende toksicitet og lægemiddel-interaktioner med de eksperimentelle midler i denne undersøgelse
  • HIV er ikke multiresistent
  • Tager medicin og/eller modtager antiretroviral behandling, der ikke interagerer eller har overlappende toksicitet med undersøgelsesmedicinen

Ekskluderingskriterier:

• Kirurgisk resektabel sygdom ved indskrivning
• Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af primært hepatocellulært karcinom eller blandet adenokarcinom/hepatocellulært karcinom
• Modtaget tidligere systemisk kemoterapi og/eller strålebehandling for intrahepatisk kolangiocarcinom. Forudgående kirurgisk resektion og adjuverende kemoterapi eller kemoradioterapi er tilladt, hvis der er gået mere end 6 måneder siden sidste behandlingsdosis, og hvis tumoren er modtagelig for Y-90 SIRT
• Tidligere behandling med anti-PD-1, anti-PD-L, inklusive durvalumab-antistof, eller enhver anden lægemiddelbehandling, der specifikt retter sig mod T-celle-co-stimulering eller checkpoint-veje

• Enhver af følgende inden for 6 måneder efter screening:

  • New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt
  • Myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris eller symptomatisk koronararteriesygdom
  • Ustabil arytmi
  • Slagtilfælde til forbigående iskæmisk anfald
• Tidligere maligniteter, bortset fra tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, in-situ cancer eller enhver anden cancer, hvorfra forsøgspersonen har været sygdomsfri i mindst 3 år
• Svær kronisk obstruktiv eller anden lungesygdom med kronisk baseline hypoxæmi på grund af potentiale for gemcitabin-induceret bronkospasme og/eller durvalumab-induceret pneumonitis
• Større operation (bortset fra diagnostisk) inden for 4 uger efter undersøgelsesbehandling dag 1
• Aktiv, ukontrolleret eller ubehandlet bakteriel, viral eller svampeinfektion, der kræver systemisk terapi
• Aktiv, ubehandlet HIV, HBV eller HCV
• Forsøgspersoner, der har deltaget i en anden lægemiddel- eller enhedsundersøgelse inden for 4 uger før undersøgelsesregistrering.

Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi cisplatin er et klasse D-middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Fordi cisplatin er til stede i modermælk, og der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med cisplatin, bør amning afbrydes før indtræden i undersøgelsen. Forsøgspersoner og deres seksuelle partnere, der indgår i undersøgelsen, skal acceptere prævention. Følgende begrænsninger gælder, mens patienten modtager undersøgelsesbehandling og i de angivne tider før og efter:

• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder Kvindelige patienter i den fødedygtige alder, som ikke er afholdende og har til hensigt at være seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal bruge mindst 1 yderst effektiv præventionsmetode (tabel 2) fra screeningstidspunktet gennem hele den samlede varigheden af ​​lægemiddelbehandlingen og udvaskningsperioden (90 dage efter den sidste dosis af durvalumab monoterapi). Ikke-steriliserede mandlige partnere til en kvindelig patient i den fødedygtige alder skal bruge mandligt kondom plus spermicid i hele denne periode. Ophør af prævention efter dette punkt bør drøftes med en ansvarlig læge. Periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke acceptable præventionsmetoder. Kvindelige patienter bør også afstå fra at amme i hele denne periode.
• Mandlige patienter med en kvindelig partner i den fødedygtige alder Ikke-steriliserede mandlige patienter, der ikke er afholdende og har til hensigt at være seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal bruge et mandligt kondom plus sæddræbende middel fra screeningstidspunktet i hele lægemidlets varighed behandling og udvaskningsperioden (90 dage efter den sidste dosis af durvalumab monoterapi). Periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden er dog ikke acceptable præventionsmetoder. Mandlige patienter bør afstå fra sæddonation i hele denne periode.

Mandlige patienters kvindelige partnere (af den fødedygtige alder) skal også bruge en yderst effektiv præventionsmetode i hele denne periode (tabel 2).

Kvinder i den fødedygtige alder defineres som dem, der ikke er kirurgisk sterile (dvs. bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi eller fuldstændig hysterektomi) eller postmenopausale.

Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

• Kvinder
• Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden.

Meget effektive præventionsmetoder, defineret som en, der resulterer i en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året), når de anvendes konsekvent og korrekt, er beskrevet i tabel 2. Bemærk, at nogle præventionsmetoder ikke anses for at være meget effektive (f.eks. mandligt eller kvindeligt kondom med eller uden spermicid; hunkatte, mellemgulv eller svamp med eller uden sæddræbende middel; ikke-kobberholdig intrauterin anordning; orale hormonelle p-piller, der kun indeholder gestagen, hvor hæmning af ægløsning ikke er den primære virkningsmåde [undtagen Cerazette/desogestrel, som anses for meget effektivt]; og triphasiske kombinerede p-piller).

• Kobber T intrauterin enhed
• Levonorgestrel-frigivende intrauterint system (f.eks. Mirena®)a
• Implantater: Etonogestrel-frigivende implantater: f.eks. Implanon® eller Norplant®
• Intravaginalt: Ethinylestradiol/etonogestrel-frigivende intravaginalt udstyr: f.eks. NuvaRing®
• Injektion: Medroxyprogesteron-injektion: f.eks. Depo-Provera®
• Kombineret p-pille: Normal og lav dosis kombineret p-pille

• Plaster: Norelgestromin/ethinylestradiol-frigivende transdermalt system: f.eks. Ortho Evra® Minipillc: Progesteronbaseret p-pille med desogestrel: Cerazette® er i øjeblikket den eneste højeffektive progesteronbaserede

  • Enhver samtidig sygdom eller tilstand, der kunne forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsen, eller som efter investigator ville udgøre en uacceptabel risiko for forsøgspersonen i undersøgelsen
  • Kontraindikationer til Y-90 SIRT pr. vurdering ved behandling af interventionel radiolog (f.eks. signifikant vaskulær dræning af tumoren til lungen, der øger potentialet for pulmonal toksicitet)
  • Uvilje eller manglende evne til at overholde undersøgelsesprotokollen
  • Historie om allogen organtransplantation.

  • Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    • Patienter med vitiligo eller alopeci
    • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
    • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
    • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
    • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
  • Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke
  • Anamnese med aktiv primær immundefekt
  • Aktiv infektion inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis

  • Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
    • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige prednison eller tilsvarende
    • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)
  • Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP.
  • Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis durvalumab monoterapi.
  • Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.