Y-90 avec Durvalumab/Gem/Cis dans le cholangio intrahépatique

Critère d'intégration:

• Capacité à comprendre et volonté de signer un ICF écrit pour l'étude
• Participants masculins et féminins âgés d'au moins 18 ans au moment de la signature de l'ICF
• Cholangiocarcinome intrahépatique localement avancé non résécable ou métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement ; au moins une lésion intrahépatique doit être présente
• Maladie radiographiquement mesurable ou évaluable par TDM ou IRM selon les critères RECIST v1.1
• Statut de performance ECOG ≤1
• Poids corporel > 30 kg
• Doit avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines

• Les participants doivent avoir une fonction médullaire adéquate telle que définie ci-dessous :

  • Hémoglobine ≥9,0 g/dL
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,0 ​​× 109/L
  • Numération plaquettaire ≥75 × 109/L

• Les participants doivent avoir une fonction rénale adéquate telle que définie ci-dessous :

  • Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL OU
  • Clairance de la créatinine (CL) mesurée > 40 ml/min ou CL de la créatinine calculée > 40 ml/min par la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine

• Les participants doivent avoir une fonction hépatique adéquate telle que définie ci-dessous :

  • Bilirubine ≤1,5 ​​x LSN
  • ALT ≤ 2,5 x LSN sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5x LSN
  • AST ≤ 2,5 x LSN sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5x LSN
  • Cela ne s'appliquera pas aux patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente à prédominance non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront autorisés qu'en consultation avec leur médecin

  • Aucun antécédent connu d'infection active par le VHB ou le VHC.

    • Remarque : Les participants atteints d'hépatite C qui ont été cliniquement guéris, définis comme l'absence persistante d'ARN de l'hépatite C détectée par un test de réaction en chaîne par polymérase (PCR) dans le sérum 12 semaines après la fin du traitement antiviral, sont éligibles pour cette étude
    • Remarque : les participants ayant des antécédents d'infection par l'hépatite B qui suivent actuellement un traitement antiviral sont éligibles pour l'inscription.
• Études de coagulation adéquates démontrées par le temps de prothrombine (TP) et le temps de thromboplastine partielle (PTT) dans les limites normales (

• Les participants avec le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu sous traitement antirétroviral hautement actif (HAART) efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai, tant que les critères suivants sont remplis :

  • Le HAART n'interagit pas ou n'a pas de toxicités qui se chevauchent avec le médicament à l'étude, à la discrétion du prestataire traitant
  • Le nombre de CD4 est ≥ 350 cellules/uL, la charge virale est indétectable et ne prend pas de médicaments interdits interagissant avec le cytochrome (CYP)
  • Survie probable à long terme avec le VIH en l'absence de cancer
  • Stable sur un régime HAART pendant ≥ 4 semaines et disposé à adhérer à leur régime HAART avec un chevauchement minimal de toxicité et d'interactions médicamenteuses avec les agents expérimentaux de cette étude
  • Le VIH n'est pas multirésistant
  • Prendre des médicaments et / ou recevoir un traitement antirétroviral qui n'interagit pas ou n'a pas de toxicités qui se chevauchent avec le médicament à l'étude

Critère d'exclusion:

• Maladie chirurgicalement résécable à l'inscription
• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de carcinome hépatocellulaire primitif ou d'adénocarcinome mixte/carcinome hépatocellulaire
• A déjà reçu une chimiothérapie systémique et/ou une radiothérapie pour un cholangiocarcinome intrahépatique. Une résection chirurgicale préalable et une chimiothérapie ou une chimioradiothérapie adjuvante sont autorisées si plus de 6 mois se sont écoulés depuis la dernière dose de traitement et si la tumeur se prête au Y-90 SIRT
• Traitement antérieur par anti-PD-1, anti-PD-L, y compris l'anticorps durvalumab, ou tout autre traitement médicamenteux ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle

• L'un des éléments suivants dans les 6 mois suivant le dépistage :

  • Insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA)
  • Infarctus du myocarde, angine de poitrine instable ou coronaropathie symptomatique
  • Arythmie instable
  • AVC à accident ischémique transitoire
• Antécédents de malignité, à l'exception d'un cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate, d'un cancer in situ ou de tout autre cancer dont le sujet est exempt de maladie depuis au moins 3 ans
• Maladie pulmonaire obstructive chronique sévère ou autre maladie pulmonaire avec hypoxémie chronique de base en raison d'un potentiel de bronchospasme induit par la gemcitabine et/ou de pneumopathie induite par le durvalumab
• Chirurgie majeure (autre que diagnostique) dans les 4 semaines suivant le jour 1 du traitement de l'étude
• Infection bactérienne, virale ou fongique active, non contrôlée ou non traitée nécessitant un traitement systémique
• VIH, VHB ou VHC actif et non traité
• Sujets qui ont participé à une autre étude expérimentale sur un médicament ou un dispositif dans les 4 semaines précédant l'inscription à l'étude.

Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le cisplatine est un agent de classe D avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné que le cisplatine est présent dans le lait maternel et qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons, secondaire au traitement de la mère par le cisplatine, l'allaitement doit être interrompu avant l'entrée dans l'étude. Les sujets et leurs partenaires sexuels inscrits à l'étude doivent accepter la contraception. Les restrictions suivantes s'appliquent pendant que le patient reçoit le traitement de l'étude et pendant les périodes spécifiées avant et après :

• Les patientes en âge de procréer Les patientes en âge de procréer qui ne sont pas abstinentes et ont l'intention d'être sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé doivent utiliser au moins 1 méthode de contraception hautement efficace (tableau 2) à partir du moment du dépistage tout au long de la la durée du traitement médicamenteux et la période de sevrage médicamenteux (90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie). Les partenaires masculins non stérilisés d'une patiente en âge de procréer doivent utiliser un préservatif masculin plus un spermicide pendant toute cette période. L'arrêt du contrôle des naissances après ce point doit être discuté avec un médecin responsable. L'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les patientes doivent également s'abstenir d'allaiter pendant cette période.
• Les patients masculins avec une partenaire féminine en âge de procréer Les patients masculins non stérilisés qui ne sont pas abstinents et qui ont l'intention d'être sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent utiliser un préservatif masculin plus un spermicide à partir du moment du dépistage pendant toute la durée du médicament traitement et la période de sevrage médicamenteux (90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie). Cependant, l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les patients masculins doivent s'abstenir de faire un don de sperme pendant cette période.

Les partenaires féminines (en âge de procréer) des patients masculins doivent également utiliser une méthode de contraception très efficace pendant toute cette période (Tableau 2).

Les femmes en âge de procréer sont définies comme celles qui ne sont pas chirurgicalement stériles (c'est-à-dire salpingectomie bilatérale, ovariectomie bilatérale ou hystérectomie complète) ou post-ménopausées.

Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

• Femmes
• Les femmes ≥ 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec menstruations il y a > 1 an.

Les méthodes de contraception très efficaces, définies comme celles qui entraînent un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elles sont utilisées systématiquement et correctement, sont décrites dans le tableau 2. Notez que certaines méthodes de contraception ne sont pas considérées comme très efficaces (par ex. préservatif masculin ou féminin avec ou sans spermicide ; calotte, diaphragme ou éponge femelle avec ou sans spermicide; dispositif intra-utérin ne contenant pas de cuivre; les pilules contraceptives orales progestatives seules dont l'inhibition de l'ovulation n'est pas le principal mode d'action [à l'exception de Cerazette/désogestrel qui est considéré comme très efficace] ; et pilules contraceptives orales combinées triphasiques).

• Dispositif intra-utérin en cuivre T
• Système intra-utérin libérant du lévonorgestrel (p. ex., Mirena®)a
• Implants : implants libérant de l'étonogestrel : par ex. Implanon® ou Norplant®
• Intravaginal : Dispositifs intravaginaux libérant de l'éthinylestradiol/étonogestrel : par ex. NuvaRing®
• Injection : injection de médroxyprogestérone : par ex. Depo-Provera®
• Pilule combinée : Pilule contraceptive orale combinée à dose normale et faible

• Patch : système transdermique libérant de la norelgestromine/éthinylestradiol : par ex. Ortho Evra® Minipillc : Pilule contraceptive orale à base de progestérone utilisant du désogestrel : Cerazette® est actuellement la seule pilule à base de progestérone hautement efficace

  • Toute maladie ou condition concomitante qui pourrait interférer avec la conduite de l'étude, ou qui, au choix de l'investigateur, présenterait un risque inacceptable pour le sujet de l'étude
  • Contre-indications à Y-90 SIRT par évaluation par le radiologue d'intervention traitant (par exemple, un drainage vasculaire important de la tumeur vers le poumon qui augmente le potentiel de toxicité pulmonaire)
  • Refus ou incapacité de se conformer au protocole d'étude
  • Histoire de la transplantation allogénique d'organes.

  • Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
    • Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
    • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
    • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
    • Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
  • Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter la conformité aux exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de subir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit
  • Antécédents d'immunodéficience primaire active
  • Infection active, y compris la tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et le dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale

  • Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
    • Corticoïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas la prednisone ou son équivalent
    • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)
  • Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de PI. Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP.
  • Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser un moyen de contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie.
  • Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.