Y-90 s Durvalumabem/Gem/Cis u intrahepatálního cholangia

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný ICF pro studii
• Mužští a ženský účastníci ve věku alespoň 18 let v době podpisu ICF
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený lokálně pokročilý neresekabilní nebo metastazující intrahepatální cholangiokarcinom; musí být přítomna alespoň jedna intrahepatální léze
• Radiograficky měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění pomocí CT nebo MRI podle kritérií RECIST v1.1
• Stav výkonu ECOG ≤1
• Tělesná hmotnost >30 kg
• Musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů

• Účastníci musí mít odpovídající funkci dřeně, jak je definováno níže:

  • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,0 ​​× 109 /l
  • Počet krevních destiček ≥75 × 109/l

• Účastníci musí mít adekvátní renální funkce, jak je definováno níže:

  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl OR
  • Naměřená clearance kreatininu (CL) >40 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu >40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu

• Účastníci musí mít odpovídající jaterní funkce, jak je definováno níže:

  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • ALT ≤ 2,5 x ULN, pokud nejsou přítomny metastázy v játrech, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
  • AST ≤ 2,5 x ULN, pokud nejsou přítomny metastázy v játrech, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
  • To se nevztahuje na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kterým bude povoleno pouze po konzultaci se svým lékařem.

  • Žádná známá anamnéza aktivní infekce HBV nebo HCV.

    • Poznámka: Pro tuto studii jsou způsobilí účastníci s hepatitidou C, kteří byli klinicky vyléčeni, definovanou jako přetrvávající nepřítomnost RNA hepatitidy C detekovaná testem polymerázové řetězové reakce (PCR) v séru 12 týdnů po dokončení antivirové léčby.
    • Poznámka: Účastníci s anamnézou infekce hepatitidy B, kteří jsou v současné době na virové supresivní terapii, jsou způsobilí k zápisu
• Adekvátní koagulační studie prokázané protrombinovým (PT) a parciálním tromboplastinovým (PTT) časem v normálních mezích (

• Účastníci se známým virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné vysoce aktivní antiretrovirové terapii (HAART) s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců jsou způsobilí pro tuto studii, pokud jsou splněna následující kritéria:

  • HAART podle uvážení ošetřujícího poskytovatele neinteraguje se studovanou medikací ani se s ní překrývají toxicita
  • Počet CD4 je ≥350 buněk/ul, virová nálož je nedetekovatelná a neužívají zakázané léky interagující s cytochromem (CYP)
  • Pravděpodobné dlouhodobé přežití s ​​HIV, pokud by rakovina nebyla přítomna
  • Stabilní na režimu HAART po dobu ≥ 4 týdnů a ochotni dodržovat svůj režim HAART s minimální překrývající se toxicitou a lékovými interakcemi s experimentálními látkami v této studii
  • HIV není multirezistentní
  • Užívání léků a/nebo antiretrovirová terapie, která neinteraguje nebo nemá překrývající se toxicity se studovaným lékem

Kritéria vyloučení:

• Chirurgicky resekovatelné onemocnění při zařazení
• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza primárního hepatocelulárního karcinomu nebo smíšeného adenokarcinomu/hepatocelulárního karcinomu
• Podstoupil předchozí systémovou chemoterapii a/nebo radioterapii pro intrahepatální cholangiokarcinom. Předchozí chirurgická resekce a adjuvantní chemoterapie nebo chemoradioterapie je povolena, pokud od poslední dávky léčby uplynulo více než 6 měsíců a pokud je nádor vhodný pro Y-90 SIRT
• Předchozí léčba anti-PD-1, anti-PD-L, včetně protilátky durvalumab, nebo jakákoli jiná medikamentózní léčba specificky zaměřená na kostimulaci T-buněk nebo na dráhy kontrolních bodů

• Některý z následujících do 6 měsíců od screeningu:

  • Srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA).
  • Infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris nebo symptomatické onemocnění koronárních tepen
  • Nestabilní arytmie
  • Cévní mozková příhoda až přechodný ischemický záchvat
• Předchozí malignity, s výjimkou adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, rakoviny in situ nebo jakékoli jiné rakoviny, u které byl subjekt po dobu alespoň 3 let bez onemocnění
• Těžká chronická obstrukční nebo jiná plicní nemoc s chronickou výchozí hypoxémií kvůli možnosti bronchospasmu vyvolaného gemcitabinem a/nebo pneumonitidy vyvolané durvalumabem
• Velký chirurgický zákrok (jiný než diagnostický) do 4 týdnů od studovaného léčebného dne 1
• Aktivní, nekontrolovaná nebo neléčená bakteriální, virová nebo plísňová infekce, která vyžaduje systémovou terapii
• Aktivní, neléčený HIV, HBV nebo HCV
• Subjekty, které se zúčastnily studie jiného zkoumaného léku nebo zařízení během 4 týdnů před registrací studie.

Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože cisplatina je látka třídy D s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že cisplatina je přítomna v mateřském mléce a existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky cisplatinou, kojení by mělo být před vstupem do studie přerušeno. Subjekty a jejich sexuální partneři zapojení do studie musí souhlasit s antikoncepcí. Následující omezení platí, když pacient dostává studijní léčbu a po stanovenou dobu před a po:

• Pacientky ve fertilním věku Pacientky ve fertilním věku, které neabstinují a mají v úmyslu být sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí používat alespoň 1 vysoce účinnou metodu antikoncepce (tabulka 2) od doby screeningu po celou dobu trvání lékové léčby a období vymývání léku (90 dní po poslední dávce monoterapie durvalumabem). Nesterilizovaní mužští partneři pacientky ve fertilním věku musí během tohoto období používat mužský kondom a spermicid. Ukončení antikoncepce po tomto bodě by mělo být projednáno s odpovědným lékařem. Periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pacientky by se také měly v tomto období zdržet kojení.
• Pacienti mužského pohlaví s partnerkou ve fertilním věku Nesterilizovaní pacienti mužského pohlaví, kteří nejsou abstinenti a mají v úmyslu být sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí používat mužský kondom a spermicid od doby screeningu po celou dobu trvání léku léčba a období vymývání léku (90 dní po poslední dávce monoterapie durvalumabem). Periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda však nejsou přijatelné metody antikoncepce. Mužští pacienti by se měli během tohoto období zdržet dárcovství spermií.

Partnerky (ve fertilním věku) pacientů mužského pohlaví musí po celou dobu také používat vysoce účinnou metodu antikoncepce (tab. 2).

Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy, které nejsou chirurgicky sterilní (tj. bilaterální salpingektomie, bilaterální ooforektomie nebo kompletní hysterektomie) nebo postmenopauzální.

Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

• Ženy
• Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menstruace před > 1 rokem.

Vysoce účinné metody antikoncepce, definované jako takové, které mají za následek nízkou míru selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud se používají důsledně a správně, jsou popsány v tabulce 2. Upozorňujeme, že některé metody antikoncepce nejsou považovány za vysoce účinné (např. mužský nebo ženský kondom se spermicidem nebo bez něj; ženská čepice, membrána nebo houba se spermicidem nebo bez něj; nitroděložní tělísko bez obsahu mědi; perorální hormonální antikoncepční pilulky obsahující pouze gestagen, kde inhibice ovulace není primárním mechanismem účinku [s výjimkou přípravku Cerazette/desogestrel, který je považován za vysoce účinný]; a trojfázové kombinované perorální antikoncepční pilulky).

• Nitroděložní tělísko Copper T
• Nitroděložní systém uvolňující levonorgestrel (např. Mirena®)a
• Implantáty: Implantáty uvolňující etonogestrel: např. Implanon® nebo Norplant®
• Intravaginální: Intravaginální zařízení uvolňující ethinylestradiol/etonogestrel: např. NuvaRing®
• Injekce: Injekce medroxyprogesteronu: např. Depo-Provera®
• Kombinovaná pilulka: Normální a nízkodávková kombinovaná perorální antikoncepční pilulka

• Náplast: Transdermální systém uvolňující norelgestromin/ethinylestradiol: např. Ortho Evra® Minipillc: Perorální antikoncepční pilulka na bázi progesteronu využívající desogestrel: Cerazette® je v současné době jediná vysoce účinná na bázi progesteronu

  • Jakékoli doprovodné onemocnění nebo stav, který by mohl narušit provádění studie nebo který by podle rozhodnutí zkoušejícího představoval nepřijatelné riziko pro subjekt účastnící se studie
  • Kontraindikace Y-90 SIRT na základě posouzení ošetřujícím intervenčním radiologem (např. významná cévní drenáž nádoru do plic, která zvyšuje potenciál plicní toxicity)
  • Neochota nebo neschopnost dodržovat protokol studie
  • Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.

  • Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

    • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
    • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
    • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
    • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
    • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
  • Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas
  • Historie aktivní primární imunodeficience
  • Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování TBC v souladu s místní praxí

  • Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
    • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících prednison nebo jeho ekvivalent
    • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
  • Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a až 30 dnů po poslední dávce IP.
  • Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem.
  • Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.