Y-90 met Durvalumab/Gem/Cis bij intrahepatische cholangio

Inclusiecriteria:

• Vermogen om te begrijpen en bereidheid om een ​​schriftelijke ICF voor de studie te ondertekenen
• Mannelijke en vrouwelijke deelnemers die ten minste 18 jaar oud zijn op het moment van ondertekening van de ICF
• Histologisch of cytologisch bevestigd lokaal gevorderd inoperabel of gemetastaseerd intrahepatisch cholangiocarcinoom; er moet ten minste één intrahepatische laesie aanwezig zijn
• Radiografisch meetbare of evalueerbare ziekte door CT of MRI volgens RECIST v1.1-criteria
• ECOG-prestatiestatus ≤1
• Lichaamsgewicht >30 kg
• Moet een levensverwachting hebben van minimaal 12 weken

• Deelnemers moeten een adequate beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Hemoglobine ≥9,0 g/dl
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,0 ​​× 109/L
  • Aantal bloedplaatjes ≥75 × 109/L

• Deelnemers moeten een adequate nierfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd:

  • Serumcreatinine ≤ 1,5 mg/dL OF
  • Gemeten creatinineklaring (CL) >40 ml/min of berekende creatinine CL>40 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van de creatinineklaring

• Deelnemers moeten een adequate leverfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Bilirubine ≤1,5 ​​x ULN
  • ALAT ≤ 2,5 x ULN tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤5x ULN moet zijn
  • ASAT ≤ 2,5 x ULN tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤5x ULN moet zijn
  • Dit is niet van toepassing op patiënten met het syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is in afwezigheid van hemolyse of hepatische pathologie), die alleen in overleg met hun arts worden toegelaten.

  • Geen bekende voorgeschiedenis van actieve HBV- of HCV-infectie.

    • Opmerking: deelnemers met hepatitis C die klinisch zijn genezen, gedefinieerd als aanhoudende afwezigheid van hepatitis C-RNA gedetecteerd door polymerasekettingreactie (PCR) in serum 12 weken na het voltooien van de antivirale behandeling, komen in aanmerking voor deze studie
    • Opmerking: deelnemers met een voorgeschiedenis van hepatitis B-infectie die momenteel een virale onderdrukkende therapie ondergaan, komen in aanmerking voor inschrijving
• Adequate stollingsonderzoeken zoals aangetoond door protrombine (PT) en partiële tromboplastine (PTT) tijd binnen normale limieten (

• Deelnemers met een bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) die binnen 6 maanden effectieve hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen met een ondetecteerbare virale belasting, komen in aanmerking voor deze studie, mits aan de volgende criteria wordt voldaan:

  • HAART heeft geen interactie met of heeft geen overlappende toxiciteiten met onderzoeksmedicatie, naar goeddunken van de behandelende zorgverlener
  • CD4-telling is ≥350 cellen/uL, virale lading is niet detecteerbaar en geen verboden cytochroom (CYP)-interagerende medicijnen gebruiken
  • Waarschijnlijke overleving op lange termijn met hiv als er geen kanker aanwezig was
  • Stabiel op een HAART-regime gedurende ≥4 weken en bereid om zich aan hun HAART-regime te houden met minimale overlappende toxiciteit en geneesmiddelinteracties met de experimentele middelen in deze studie
  • Hiv is niet multiresistent
  • Medicatie nemen en/of antiretrovirale therapie krijgen die geen interactie heeft met of overlappende toxiciteiten heeft met de onderzoeksmedicatie

Uitsluitingscriteria:

• Chirurgisch reseceerbare ziekte bij inschrijving
• Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van primair hepatocellulair carcinoom of gemengd adenocarcinoom/hepatocellulair carcinoom
• Eerder systemische chemotherapie en/of radiotherapie gekregen voor intrahepatisch cholangiocarcinoom. Voorafgaande chirurgische resectie en adjuvante chemotherapie of chemoradiotherapie zijn toegestaan ​​als er meer dan 6 maanden zijn verstreken sinds de laatste dosis van de behandeling en als de tumor vatbaar is voor Y-90 SIRT
• Voorafgaande behandeling met anti-PD-1, anti-PD-L, inclusief durvalumab-antilichaam, of een andere medicamenteuze behandeling die specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of checkpointroutes

• Een van de volgende binnen 6 maanden na screening:

  • New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV hartfalen
  • Myocardinfarct, onstabiele angina pectoris of symptomatische coronaire hartziekte
  • Onstabiele aritmie
  • Beroerte tot voorbijgaande ischemische aanval
• Eerdere maligniteiten, behalve adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, in-situ kanker of enige andere vorm van kanker waarvan de patiënt gedurende ten minste 3 jaar ziektevrij is geweest
• Ernstige chronische obstructieve of andere longziekte met chronische baseline hypoxemie vanwege de mogelijkheid van gemcitabine-geïnduceerde bronchospasmen en/of durvalumab-geïnduceerde pneumonitis
• Grote operatie (anders dan diagnostisch) binnen 4 weken na studiebehandeling op dag 1
• Actieve, ongecontroleerde of onbehandelde bacteriële, virale of schimmelinfectie die systemische therapie vereist
• Actieve, onbehandelde HIV, HBV of HCV
• Proefpersonen die binnen 4 weken voorafgaand aan de onderzoeksregistratie hebben deelgenomen aan een ander onderzoek naar een geneesmiddel of apparaat.

Zwangere vrouwen zijn van dit onderzoek uitgesloten omdat cisplatine een klasse D-middel is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat cisplatine in de moedermelk aanwezig is en er een onbekend, maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met cisplatine, moet de borstvoeding worden gestaakt voordat het onderzoek wordt gestart. Proefpersonen en hun seksuele partners die deelnemen aan het onderzoek moeten akkoord gaan met anticonceptie. De volgende beperkingen zijn van toepassing terwijl de patiënt een studiebehandeling krijgt en gedurende de gespecificeerde tijden ervoor en erna:

• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en die niet abstinent zijn en van plan zijn seksueel actief te zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moeten ten minste 1 zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken (tabel 2) vanaf het moment van screening gedurende de totale duur van de medicamenteuze behandeling en de wash-outperiode (90 dagen na de laatste dosis durvalumab als monotherapie). Niet-gesteriliseerde mannelijke partners van een vrouwelijke patiënt die zwanger kan worden, moeten gedurende deze periode een mannencondoom plus zaaddodend middel gebruiken. Stopzetting van anticonceptie na dit punt moet worden besproken met een verantwoordelijke arts. Periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Vrouwelijke patiënten dienen tijdens deze periode ook af te zien van borstvoeding.
• Mannelijke patiënten met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden Niet-gesteriliseerde mannelijke patiënten die niet abstinent zijn en van plan zijn seksueel actief te zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een mannelijk condoom plus zaaddodend middel gebruiken vanaf het moment van screening gedurende de totale duur van het geneesmiddel behandeling en de uitwasperiode (90 dagen na de laatste dosis durvalumab als monotherapie). Periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Mannelijke patiënten dienen gedurende deze periode af te zien van spermadonatie.

Vrouwelijke partners (in de vruchtbare leeftijd) van mannelijke patiënten moeten gedurende deze periode ook een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken (tabel 2).

Vrouwen die zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als vrouwen die niet chirurgisch steriel zijn (dwz bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie of volledige hysterectomie) of postmenopauzaal zijn.

Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

• Vrouwen
• Vrouwen ≥50 jaar oud zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden.

Zeer effectieve anticonceptiemethoden, gedefinieerd als een methode die resulteert in een laag faalpercentage (dwz minder dan 1% per jaar) bij consistent en correct gebruik, worden beschreven in Tabel 2. Houd er rekening mee dat sommige anticonceptiemethoden niet als zeer effectief worden beschouwd (bijv. mannen- of vrouwencondoom met of zonder zaaddodend middel; vrouwelijke dop, middenrif of spons met of zonder zaaddodend middel; niet-koperhoudend spiraaltje; orale hormonale anticonceptiepillen met alleen progestageen waarbij remming van de ovulatie niet het primaire werkingsmechanisme is [met uitzondering van Cerazette/desogestrel, dat als zeer effectief wordt beschouwd]; en trifasische gecombineerde orale anticonceptiepillen).

• Koperen T-spiraaltje
• Levonorgestrel-afgevend intra-uterien systeem (bijv. Mirena®)a
• Implantaten: Etonogestrel-afgevende implantaten: b.v. Implanon® of Norplant®
• Intravaginaal: Ethinylestradiol/etonogestrel-afgevende intravaginale hulpmiddelen: b.v. NuvaRing®
• Injectie: Medroxyprogesteron-injectie: b.v. Depo-Provera®
• Combinatiepil: normale en lage dosis gecombineerde orale anticonceptiepil

• Patch: Norelgestromin/ethinylestradiol-afgevend transdermaal systeem: b.v. Ortho Evra® Minipilc: op progesteron gebaseerde orale anticonceptiepil met desogestrel: Cerazette® is momenteel de enige zeer effectieve op progesteron gebaseerde

  • Elke bijkomende ziekte of aandoening die de uitvoering van het onderzoek zou kunnen verstoren, of die naar het oordeel van de onderzoeker een onaanvaardbaar risico zou vormen voor de proefpersoon in het onderzoek
  • Contra-indicaties voor Y-90 SIRT volgens beoordeling door behandelend interventieradioloog (bijv. significante vasculaire drainage van de tumor naar de long die de kans op pulmonale toxiciteit vergroot)
  • Onwil of onvermogen om het onderzoeksprotocol na te leven
  • Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.

  • Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    • Patiënten met vitiligo of alopecia
    • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
    • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
    • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
    • Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
  • Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de studievereisten beperken, het risico op bijwerkingen substantieel verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen
  • Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie
  • Actieve infectie inclusief tuberculose (klinische evaluatie met klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk

  • Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
    • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses die prednison of het equivalent daarvan niet overschrijden
    • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)
  • Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IP krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.
  • Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en die geen effectieve anticonceptie willen toepassen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab als monotherapie.
  • Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.