Y-90 Durvalumab/Gem/Cis kanssa intrahepaattisessa kolangiossa

Sisällyttämiskriteerit:

• Kyky ymmärtää ja halu allekirjoittaa kirjallinen ICF tutkimuksesta
• Mies- ja naispuoliset osallistujat ovat vähintään 18-vuotiaita ICF:n allekirjoitushetkellä
• Histologisesti tai sytologisesti varmistettu paikallisesti edennyt ei-leikkauksellinen tai metastaattinen intrahepaattinen kolangiokarsinooma; vähintään yksi intrahepaattinen vaurio on oltava läsnä
• Radiografisesti mitattavissa tai arvioitavissa oleva sairaus TT:llä tai MRI:llä RECIST v1.1 -kriteerien mukaan
• ECOG-suorituskykytila ​​≤1
• Kehon paino > 30 kg
• Elinajanodote on oltava vähintään 12 viikkoa

• Osallistujilla on oltava riittävä luuytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

  • Hemoglobiini ≥9,0 g/dl
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,0 ​​× 109 /L
  • Verihiutaleiden määrä ≥75 × 109/l

• Osallistujilla on oltava riittävä munuaisten toiminta seuraavasti:

  • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 mg/dl TAI
  • Mitattu kreatiniinipuhdistuma (CL) >40 ml/min tai laskettu kreatiniinipuhdistuma >40 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla (Cockcroft ja Gault 1976) tai 24 tunnin virtsankeräyksellä kreatiniinipuhdistuman määrittämiseksi

• Osallistujilla on oltava riittävä maksan toiminta, kuten alla on määritelty:

  • Bilirubiini ≤ 1,5 x ULN
  • ALAT ≤ 2,5 x ULN, ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen on oltava ≤ 5 x ULN
  • AST ≤ 2,5 x ULN, ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen on oltava ≤ 5 x ULN
  • Tämä ei koske potilaita, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä (pysyvä tai toistuva hyperbilirubinemia, joka on pääosin konjugoimaton hemolyysin tai maksapatologian puuttuessa), jotka sallitaan vain lääkärin kanssa neuvoteltuna.

  • Ei tunnettua aktiivista HBV- tai HCV-infektiota.

    • Huomautus: C-hepatiittia sairastavat osallistujat, jotka ovat kliinisesti parantuneet ja jotka määritellään hepatiitti C -RNA:n jatkuvaksi poissaoloksi, joka on havaittu polymeraasiketjureaktiotestillä (PCR) seerumissa 12 viikkoa viruslääkityksen päättymisen jälkeen, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.
    • Huomautus: Osallistujat, joilla on ollut hepatiitti B -infektio ja jotka saavat parhaillaan virussuppressiivista hoitoa, voivat ilmoittautua
• Riittävät hyytymistutkimukset, kuten protrombiini (PT) ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) osoittavat normaaleissa rajoissa (

• Osallistujat, joilla tiedetään ihmisen immuunikatovirusta (HIV) ja jotka saavat tehokasta erittäin aktiivista antiretroviraalista hoitoa (HAART) ja viruskuormitusta ei havaita 6 kuukauden sisällä, ovat oikeutettuja tähän tutkimukseen, kunhan seuraavat kriteerit täyttyvät:

  • HAART ei ole vuorovaikutuksessa tutkimuslääkkeen kanssa tai sillä ei ole päällekkäisiä toksisuuksia sen kanssa, hoitavan palveluntarjoajan harkinnan mukaan
  • CD4-määrä on ≥350 solua/uL, viruskuormaa ei voida havaita, eikä kiellettyjen sytokromin (CYP) kanssa vuorovaikutteisten lääkkeiden käyttäminen
  • Todennäköinen pitkäaikainen eloonjääminen HIV:n kanssa, jos syöpää ei ole
  • Stabiili HAART-ohjelmalla ≥ 4 viikkoa ja valmiita noudattamaan HAART-hoitoaan minimaalisella päällekkäisyydellä ja lääkeaine-interaktioilla tämän tutkimuksen kokeellisten aineiden kanssa
  • HIV ei ole useille lääkkeille resistentti
  • Lääkkeen ottaminen ja/tai antiretroviraalinen hoito, jolla ei ole vuorovaikutusta tutkimuslääkkeen kanssa tai jolla on päällekkäisiä toksisuuksia

Poissulkemiskriteerit:

• Kirurgisesti leikattavissa oleva sairaus ilmoittautumisen yhteydessä
• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi primaarisesta hepatosellulaarisesta karsinoomasta tai seka-adenokarsinoomasta/hepatosellulaarisesta karsinoomasta
• Sai aiempaa systeemistä kemoterapiaa ja/tai sädehoitoa maksansisäisen kolangiokarsinooman vuoksi. Aikaisempi kirurginen resektio ja adjuvanttikemoterapia tai kemoradioterapia on sallittu, jos viimeisestä hoitoannoksesta on kulunut yli 6 kuukautta ja jos kasvain on Y-90 SIRT:n mukainen.
• Aiempi hoito anti-PD-1:llä, anti-PD-L:llä, mukaan lukien durvalumabivasta-aine, tai millä tahansa muulla lääkehoidolla, joka kohdistuu erityisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai tarkistuspistereitteihin

• Mikä tahansa seuraavista 6 kuukauden sisällä seulonnasta:

  • New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta
  • Sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris tai oireinen sepelvaltimotauti
  • Epävakaa rytmihäiriö
  • Aivohalvauksesta ohimenevään iskeemiseen kohtaukseen
• Aiemmat pahanlaatuiset kasvaimet, paitsi asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, in situ -syöpä tai mikä tahansa muu syöpä, josta potilas on ollut taudista vapaa vähintään 3 vuotta
• Vaikea krooninen obstruktiivinen tai muu keuhkosairaus, johon liittyy krooninen lähtötilanteen hypoksemia, joka johtuu mahdollisesta gemsitabiinin aiheuttamasta bronkospasmista ja/tai durvalumabin aiheuttamasta keuhkotulehduksesta
• Suuri leikkaus (muu kuin diagnostinen) 4 viikon sisällä tutkimushoitopäivästä 1
• Aktiivinen, hallitsematon tai hoitamaton bakteeri-, virus- tai sieni-infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa
• Aktiivinen, hoitamaton HIV, HBV tai HCV
• Koehenkilöt, jotka ovat osallistuneet toiseen lääke- tai laitetutkimukseen 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen rekisteröitymistä.

Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska sisplatiini on luokan D lääkeaine, jolla voi olla teratogeenisia tai aborttivaikutuksia. Koska sisplatiinia erittyy äidinmaitoon ja imeväisillä on tuntematon, mutta mahdollinen haittavaikutusten riski, joka johtuu äidin sisplatiinihoidosta, imettäminen on lopetettava ennen tutkimukseen aloittamista. Tutkimukseen osallistuvien koehenkilöiden ja heidän seksikumppaniensa on suostuttava ehkäisyyn. Seuraavat rajoitukset ovat voimassa, kun potilas saa tutkimushoitoa sekä tiettyinä aikoina ennen ja jälkeen:

• Hedelmällisessä iässä olevat naispotilaat Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden, jotka eivät ole raittiita ja aikovat olla seksuaalisesti aktiivisia steriloimattoman mieskumppanin kanssa, on käytettävä vähintään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (taulukko 2) seulonnan ajankohdasta lähtien. lääkehoidon kesto ja lääkkeen poistumisjakso (90 päivää viimeisen durvalumabimonoterapian annoksen jälkeen). Hedelmällisessä iässä olevan naispotilaan steriloimattomien miespuolisten kumppanien on käytettävä mieskondomia ja siittiöiden torjunta-ainetta koko tämän ajan. Ehkäisyhoidon lopettamisesta tämän jälkeen tulee keskustella asiasta vastaavan lääkärin kanssa. Jaksottainen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Naispotilaiden tulee myös pidättäytyä imettämästä koko tämän ajan.
• Miespotilaiden, joilla on hedelmällisessä iässä oleva naispuolinen kumppani Steriloimattomien miespotilaiden, jotka eivät ole raittiita ja aikovat olla seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan naiskumppanin kanssa, on käytettävä mieskondomia sekä siittiöiden torjunta-ainetta seulonnasta lähtien koko lääkkeen käytön ajan. hoito ja lääkkeen poistumisaika (90 päivää viimeisen durvalumabimonoterapian annoksen jälkeen). Jaksottainen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät kuitenkaan ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Miespotilaiden tulee pidättäytyä siittiöiden luovuttamisesta koko tämän ajan.

Miespotilaiden naispuolisten (hedelmällisessä iässä olevien) kumppanien on myös käytettävä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää koko tämän ajan (taulukko 2).

Naisilla, jotka voivat tulla raskaaksi, määritellään ne, jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä (eli kahdenvälinen salpingektomia, molemminpuolinen munanpoisto tai täydellinen kohdun poisto) tai postmenopausaalisilla.

Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos he ovat kärsineet kuukautisista 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset ovat voimassa:

• Naiset
• ≥50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukautta tai kauemmin kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen, heillä on ollut säteilyn aiheuttamat vaihdevuodet, joiden viimeiset kuukautiset yli vuosi sitten, tai heillä on ollut kemoterapian aiheuttamat vaihdevuodet viimeksi. kuukautiset > 1 vuosi sitten.

Taulukossa 2 on kuvattu erittäin tehokkaat ehkäisymenetelmät, jotka johtavat alhaiseen epäonnistumisprosenttiin (eli alle 1 % vuodessa), kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein. Huomaa, että joitain ehkäisymenetelmiä ei pidetä erittäin tehokkaina (esim. miehen tai naisen kondomi spermisidin kanssa tai ilman; naaraskorkki, kalvo tai sieni spermisidin kanssa tai ilman; ei-kuparia sisältävä kohdunsisäinen laite; Pelkästään progestiinia sisältävät oraaliset hormonaaliset ehkäisypillerit, joissa ovulaation estäminen ei ole ensisijainen vaikutustapa [lukuun ottamatta Cerazette/desogestreeliä, jota pidetään erittäin tehokkaana]; ja kolmivaiheiset yhdistelmäehkäisytabletit).

• Kohdunsisäinen kupari T-laite
• Levonorgestreeliä vapauttava kohdunsisäinen järjestelmä (esim. Mirena®)a
• Implantit: Etonogestreeliä vapauttavat implantit: esim. Implanon® tai Norplant®
• Emättimensisäinen: Etinyyliestradioli/etonogestreeliä vapauttavat intravaginaaliset laitteet: esim. NuvaRing®
• Injektio: Medroksiprogesteroni-injektio: esim. Depo-Provera®
• Yhdistelmäpilleri: Normaali ja pieniannoksinen yhdistelmäehkäisytabletti

• Laastari: Norelgestromiini/etinyyliestradiolia vapauttava transdermaalinen järjestelmä: esim. Ortho Evra® Minipillc: Progesteronipohjainen desogestreeliä sisältävä oraalinen ehkäisypilleri: Cerazette® on tällä hetkellä ainoa erittäin tehokas progesteronipohjainen

  • Mikä tahansa samanaikainen sairaus tai tila, joka voisi häiritä tutkimuksen suorittamista tai joka voisi tutkijan valinnan mukaan aiheuttaa kohtuuttoman riskin tutkimuksessa mukana olevalle henkilölle
  • Vasta-aiheet Y-90 SIRT:lle arviota kohden hoitavan interventioradiologin toimesta (esim. merkittävä kasvaimen verisuonten valuminen keuhkoihin, mikä lisää keuhkotoksisuuden mahdollisuutta)
  • Haluttomuus tai kyvyttömyys noudattaa tutkimusprotokollaa
  • Allogeenisen elinsiirron historia.

  • Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosisyndrooma tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiittiin, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

    • Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
    • Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), joilla on vakaa hormonikorvaushoito
    • Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
    • Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain tutkimuslääkärin kuulemisen jälkeen
    • Potilaat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla
  • Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, interstitiaalinen keuhkosairaus, vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet, jotka liittyvät ripuliin tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaa tutkimusvaatimuksen noudattamista, lisää merkittävästi haittavaikutusten riskiä tai vaarantaa potilaan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus
  • Aktiivinen primaarinen immuunipuutos historia
  • Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä tuberkuloosin testauksen paikallisen käytännön mukaisesti

  • Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabiannosta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

    • Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim.
    • Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää prednisonia tai sitä vastaavaa
    • Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys)
  • Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. Huomautus: Jos potilaat ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta IP-rokotteen aikana ja enintään 30 päivää viimeisen IP-annoksen jälkeen.
  • Raskaana olevat tai imettävät naispotilaat tai lisääntymiskykyiset mies- tai naispotilaat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 90 päivään viimeisen durvalumabimonoterapian annoksen jälkeen.
  • Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai jollekin tutkimuslääkkeen apuaineelle.